„SGLT-2-Hemmer“ – Versionsunterschied
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'''SGLT-2-Hemmer''' (von „Sodium glucose linked transporter 2“, auch '''SGLT2i''' – „i“ für inhibitor) oder '''Gliflozine''' sind [[Arzneistoff]]e, die ursprünglich als [[Antidiabetikum|Antidiabetika]] zur Behandlung des [[Diabetes mellitus]] [[Diabetes mellitus#Diabetes Typ 2|Typ 2]] entwickelt und zugelassen wurden. Zwischenzeitlich wurde die Zulassung für einen Teil der Vertreter um die Behandlung von |
'''SGLT-2-Hemmer''' (von „Sodium glucose linked transporter 2“, auch '''SGLT2i''' – „i“ für inhibitor) oder '''Gliflozine''' sind [[Arzneistoff]]e, die ursprünglich als [[Antidiabetikum|Antidiabetika]] zur Behandlung des [[Diabetes mellitus]] [[Diabetes mellitus#Diabetes Typ 2|Typ 2]] entwickelt und zugelassen wurden. Zwischenzeitlich wurde die Zulassung für einen Teil der Vertreter um die Behandlung von [[Herzinsuffizienz|Herzschwäche]] mit verminderter systolischer Pumpleistung sowie [[Niereninsuffizienz]] erweitert. |
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== Wirkstoffe und Zulassung == |
== Wirkstoffe und Zulassung == |
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Als erstem Wirkstoff erteilte die [[Europäische Kommission]] am 12. November 2012 für [[Dapagliflozin]] die [[Arzneimittelzulassung]].<ref name="Forxiga">European Medicines Agency: [https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/forxiga ''Forxiga''] auf der Website der Europäischen Arzneimittelagentur.</ref> Mittlerweile ebenfalls zugelassen sind [[Ertugliflozin]]<ref>[https://www.ema.europa.eu/en/medicines/ema_group_types/ema_medicine/search_api_aggregation_ema_active_substance_and_inn_common_name/ertugliflozin ''Ertugliflozin-Arzneimittel''] auf der Website der Europäischen Arzneimittelagentur ([[European Public Assessment Report|Europäischer Öffentlicher Beurteilungsbericht]], EPAR).</ref> und [[Empagliflozin]].<ref>[https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/jardiance ''Jardiance''] auf der Website der Europäischen Arzneimittelagentur ([[European Public Assessment Report|Europäischer Öffentlicher Beurteilungsbericht]], EPAR).</ref> Weitere Substanzen befinden sich in der fortgeschrittenen klinischen Prüfung oder sind in anderen Ländern (USA: [[Bexagliflozin]],<ref name="springer-092180">{{Internetquelle |autor=Sheridan M. H |url=https://www.springermedizin.de/bexagliflozin-first-approval/24092180 |titel=Bexagliflozin: First Approval |werk=springermedizin.de |datum=2023-03-28 |abruf=2023-11-21}}</ref> Japan: [[Ipragliflozin]],<ref name="pmda2014">[https://www.pmda.go.jp/files/000232771.pdf ''PMDA: New Drugs Approved in FY 2013''] www.pmda.go.jp, (PDF; 0,2 MB)</ref> [[Tofogliflozin]]<ref name="pmda2014" />) zugelassen. |
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Als ersten Wirkstoff erteilte die [[Europäische Arzneimittel-Agentur]] (EMA) am 12. November 2012 für ''[[Dapagliflozin]]'' die [[Arzneimittelzulassung]].<ref name="Forxiga">European Medicines Agency: [http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/002322/human_med_001546.jsp&mid=WC0b01ac058001d124 ''Forxiga.'']</ref> In einer [[Klinische Studie|klinischen Prüfung]], an der bis zu 10.000 [[Proband]]en teilnahmen, konnte eine [[Statistische Signifikanz|signifikante]] [[therapeutische Wirksamkeit]] nachgewiesen werden.<ref name="pz-pharmacon-amforschung1">Pharmazeutische Zeitung 2008: [http://www.pharmazeutische-zeitung.de/index.php?id=5836 Pharmacon Meran 2008 - Arzneistoffforschung: Therapiekonzepte auf der Zielgeraden]</ref> |
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Mit [[Bexagliflozin]] ist auch erstmals – bislang in den USA – ein orales Medikament zur Behandlung des [[Feliner Diabetes mellitus|Diabetes mellitus bei Katzen]] zugelassen,<ref name="fda-appr-bexacat">{{Internetquelle |url=https://www.fda.gov/animal-veterinary/cvm-updates/fda-approves-first-oral-treatment-cats-diabetes-mellitus |titel=FDA Approves First Oral Treatment for Cats with Diabetes Mellitus |werk=fda.gov |datum=2022-12-08 |sprache=en |abruf=2023-11-21}}</ref> 2023 mit [[Velagliflozin]] auch eins in Europa.<ref>[https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2023/20231120160841/anx_160841_de.pdf Senvelgo Zulassung]</ref> Bis dahin war bei Katzen (in schweren Fällen) immer eine Insulingabe notwendig. |
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Mittlerweile ebenfalls zugelassen sind [[Ertugliflozin]],<ref> https://www.aerzteblatt.de/archiv/197665/Eu-Zulassung-fuer-Ertugliflozin-Studie-bestaetigt-Nutzen</ref> [[Canagliflozin]]<ref>[http://www.jnj.com/news/all/VOKANAMET-TM-canagliflozin-and-metformin-fixed-dose-combination-receives-positive-CHMP-opinion-recommending-approval-in-the-European-Union-for-the-treatment-of-adults-with-type-2-diabetes VOKANAMET™ (canagliflozin and metformin fixed dose combination) receives positive CHMP opinion recommending approval in the European Union for the treatment of adults with type 2 diabetes], PM von J&J vom 21. Februar 2014, abgerufen am 26. Februar 2014.</ref><ref>[http://www.jnj.com/news/all/VOKANAMET-canagliflozin-and-immediate-release-metformin-hydrochloride-fixed-dose-combination-approved-in-the-European-Union-for-treatment-of-adults-with-type-2-diabetes VOKANAMET® (canagliflozin and immediate release metformin hydrochloride fixed dose combination) approved in the European Union for treatment of adults with type 2 diabetes], PM von J&J vom 25. April 2014, abgerufen am 29. April 2014.</ref> und [[Empagliflozin]].<ref>[http://www.boehringer-ingelheim.com/news/news_releases/press_releases/2013/17_september_2013diabetes.html Boehringer Ingelheim and Eli Lilly and Company present efficacy and safety data on linagliptin and investigational compound, empagliflozin* in various diabetes subpopulations], PM von Boehringer Ingelheim (BI) vom 17. September 2013, abgerufen am 26. Februar 2014</ref><ref>[https://investor.lilly.com/releasedetail.cfm?ReleaseID=863787 FDA approves Jardiance® (empagliflozin) tablets for adults with type 2 diabetes], PM von Lilly vom 1. August 2014, abgerufen am 4. August 2014.</ref><ref>[http://www.boehringer-ingelheim.com/news/news_releases/press_releases/2014/21_march_2014_empagliflozin.html Type 2 Diabetes: CHMP recommends empagliflozin* for approval], PM von BI vom 21. März 2014, abgerufen am 24. März 2014</ref><ref>[https://investor.lilly.com/releasedetail.cfm?ReleaseID=850280 Type 2 diabetes: European Commission approves Jardiance® (empagliflozin) tablets for use in adults in Europe], PM von Lilly vom 23. Mai 2014, abgerufen am 25. Mai 2014.</ref> Weitere Substanzen wie [[Ipragliflozin]]<ref>{{Webarchiv|url=http://www.astellas.com/en/corporate/news/detail/astellas-and-msd-enter-co-prom.html |wayback=20140226195153 |text=Astellas and MSD Enter Co-Promotion Agreement in Japan for Ipragliflozin, SGLT2 Inhibitor for Treatment of Type 2 Diabetes}}, PM von Astellas vom 2. September 2013, abgerufen am 26. Februar 2014.</ref><ref>{{Webarchiv|url=http://www.astellas.com/en/corporate/news/detail/launch-of-suglat-tablets-a-sel.html |wayback=20140418233912 |text=Launch of Suglat® Tablets, a Selective SGLT2 Inhibitor for Treatment of Type 2 Diabetes}}, PM von Astellas vom 17. April 2014, abgerufen am 17. April 2014.</ref> und [[Tofogliflozin]]<ref>[http://www.roche.com/research_and_development/who_we_are_how_we_work/pipeline.htm Product Development Portfolio], Übersicht von Roche, abgerufen am 26. Februar 2014.</ref> befinden sich in der fortgeschrittenen klinischen Prüfung respektive sind in den USA zugelassen. |
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Natürlich kommt mit [[Phlorizin]] ein SGLT-2-Hemmer in der Rinde von Obstbäumen vor. |
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== Wirkmechanismus == |
== Wirkmechanismus == |
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Die [[Tubulus|tubuläre]] Rückresorption von Glucose in der Niere wird gehemmt. |
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| ⚫ | [[SGLT-2]] (sodium-glucose linked transporter 2) ist ein sekundär aktives [[Transporter (Membranprotein)|Carrier-Protein]], das in der Niere im [[Proximale Tubuluszelle|proximalen Tubulus]] aus dem [[Primärharn]] [[Glucose]] |
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| ⚫ | [[SGLT-2]] (sodium-glucose linked transporter 2) ist ein sekundär aktives [[Transporter (Membranprotein)|Carrier-Protein]], das in der Niere im [[Proximale Tubuluszelle|proximalen Tubulus]] aus dem [[Primärharn]] etwa 80 bis 90 % der [[Glucose]] sowie Natrium resorbiert.<ref name="Palmer">B. F. Palmer, D. J. Clegg: ''Euglycemic Ketoacidosis as a Complication of SGLT2 Inhibitor Therapy.'' In: ''[[Clinical Journal of the American Society of Nephrology]].'' Band 16, Nummer 8, August 2021, S. 1284–1291, [[doi:10.2215/CJN.17621120]], PMID 33563658, {{PMC|8455044}} (Review).</ref> Der durch die [[Natrium-Kalium-Pumpe|Natrium-Kalium-ATPase]] aufgebaute Natriumgradient stellt hierbei die treibende Kraft für die Glucoseresorption dar. Ist dieser Transporter aufgrund einer erblichen Störung nicht funktionsfähig, finden sich bei betroffenen Personen hohe Glucosewerte im Urin, ohne dass diese durch einen hohen Blutglucosepiegel verursacht würde ([[Diabetes renalis|renale Glukosurie]]). |
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| ⚫ | Dies machen sich die SGLT-2-Hemmer zunutze, indem sie den Effekt nachahmen und den renalen natriumabhängigen Glucosetransporter Typ 2 ( |
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| ⚫ | Dies machen sich die SGLT-2-Hemmer zunutze, indem sie den Effekt nachahmen und den renalen natriumabhängigen Glucosetransporter Typ 2 (SGLT-2) in den [[Tubulus|Nierenkanälchen]] hemmen. Die Funktion besteht darin, dass sie die konzentrationsabhängige Harnausscheidung von Glucose fördern. Dies führt sowohl zu einer Senkung der Blutzuckerkonzentration als auch zu einem Kalorienverlust. Der Glucoseverlust beträgt 50–100 g pro Tag, was beim Mann etwa der halben Menge der aufgenommenen Glucose und 200 bis 400 kcal entspricht und auch zu einer Abnahme des Unterhaut- und Bauchfetts führt.<ref name="Palmer" /> Der Mechanismus der Blutzuckersenkung ist unabhängig von [[Insulin]]wirkung und -ausschüttung sowie von einer [[Insulinresistenz]] oder einer mangelnden Insulinproduktion durch die Betazellen der [[Bauchspeicheldrüse]]. |
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Außerdem existiert in der Niere auch der [[Natrium/Glucose-Cotransporter 1|SGLT1-Transporter]] (im distalen Teil des proximalen Tubulus), der im Vergleich zum SGLT2-Transporter eine größere Affinität zu Glucose aufweist. Daher kommt es trotz Einsatz von SGLT-2-Hemmern zur Resorption von Glucose. |
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Da SGLT1 zwei Natriumionen im [[Membrantransport#Aktiver Transport|Symport]] mit Glucose transportiert, ist der Energieaufwand für diese Rückresorption deutlich höher. Außerdem ist hierdurch erklärbar, warum zum einen die Hemmung des SGLT2 selten zu einer Hypoglykämie (Unterzuckerung) führt und es zum anderen trotz Hemmung der Natriumrückresorption nicht zu einer Störung des Elektrolythaushaltes kommt. |
Außerdem existiert in der Niere auch der [[Natrium/Glucose-Cotransporter 1|SGLT1-Transporter]] (im distalen Teil des proximalen Tubulus), der im Vergleich zum SGLT2-Transporter eine größere Affinität zu Glucose aufweist und für etwa 10 bis 20 % der Glucoserückresorption verantwortlich ist.<ref name="Palmer" /> Daher kommt es trotz Einsatz von SGLT-2-Hemmern zur Resorption von Glucose. Da SGLT1 zwei Natriumionen im [[Membrantransport#Aktiver Transport|Symport]] mit Glucose transportiert, ist der Energieaufwand für diese Rückresorption deutlich höher. Außerdem ist hierdurch erklärbar, warum zum einen die Hemmung des SGLT2 selten zu einer Hypoglykämie (Unterzuckerung) führt und es zum anderen trotz Hemmung der Natriumrückresorption nicht zu einer Störung des Elektrolythaushaltes kommt. |
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== Anwendung == |
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Entsprechende Medikamente werden oral eingenommen und sowohl als Monotherapie oder in Kombination mit anderen [[Antidiabetikum|Antidiabetika]] eingesetzt. |
Entsprechende Medikamente werden oral eingenommen und sowohl als Monotherapie oder in Kombination mit anderen [[Antidiabetikum|Antidiabetika]] eingesetzt. Bei gleichzeitiger [[Insulintherapie]] muss die Insulindosis reduziert und die Glucosekonzentration engmaschig überwacht werden. Hier besteht das Risiko einer Unterzuckerung und bei Verminderung der Insulindosis unter der Therapie das einer Ketoazidose (siehe unten).<ref name="Palmer" /> |
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== Herzinsuffizienz und Niereninsuffizienz == |
== Herzinsuffizienz und Niereninsuffizienz == |
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Ohne [[Pathophysiologie|pathophysiologische]] oder [[Pharmakologie|pharmakologische]] Erklärungen zum [[Wirkung (Pharmakologie)|Wirkmechanismus]] gibt es seit 2021 neue Therapieansätze für die [[Herzinsuffizienz]] und [[Niereninsuffizienz]]. Verbesserungen der Glomerulären Filtrationsrate GFR und des |
Ohne [[Pathophysiologie|pathophysiologische]] oder [[Pharmakologie|pharmakologische]] Erklärungen zum [[Wirkung (Pharmakologie)|Wirkmechanismus]] gibt es seit 2021 neue Therapieansätze für die [[Herzinsuffizienz]] und [[Niereninsuffizienz]] bei Typ-2-Diabetes. Verbesserungen der [[Glomeruläre Filtrationsrate|Glomerulären Filtrationsrate]] (GFR) und des [[Herzzeitvolumen]]s (HZV) wurden dabei jedoch nicht beobachtet.<ref>Anna Katharina Seoudy, Dominik M. Schulte, Tim Holstein, Ruwen Böhm, Ingolf Cascorbi, Matthias Laudes: ''Gliflozine zur Threapie der Herz- und Niereninsuffizienz bei Typ-2-Diabetes.'' In: ''Deutsches Ärzteblatt.'' 118. Jahrgang, Heft 8, 26. Februar 2021, S. 122–129.</ref><ref>Peter Overbeck: ''Herzinsuffizienz. Erste Arznei mit belegtem Nutzen bei [[HFpEF]].'' In: ''[[Ärzte-Zeitung]].'' 40. Jahrgang, Nummer 60, 1. September 2021, S. 1.</ref><ref>Veronika Schlimpert: ''Herzinsuffizienz-Leitlinie 2021: Was jetzt empfohlen wird'', in: [[Ärzte-Zeitung]], 40. Jahrgang, Nummer 60/2021, 1. September 2021, S. 12.</ref> Untersucht und teilweise auch zugelassen wurden mehrere SGLT-2-Hemmer.<ref>Roland E. Schmieder: ''Nephropathie bei Diabetes.'' In: ''Cardiovasc'', Springer-Medizin, 21. Jahrgang, Nummer 3, Juni 2021, S. 31–35.</ref> |
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== Klassenspezifische unerwünschte Arzneimittelwirkungen == |
== Klassenspezifische unerwünschte Arzneimittelwirkungen == |
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=== Ketoazidose === |
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Als [[Nebenwirkung|unerwünschte Arzneimittelwirkung]] |
Als [[Nebenwirkung|unerwünschte Arzneimittelwirkung]] können SGLT-2-Hemmer in seltenen Fällen eine [[Ketoazidose]] auslösen, welche normalerweise bei sehr hohen Blutzuckerspiegeln auftritt, bei SGLT-2-Hemmern jedoch auch bei normalen Blutzuckerspiegeln auftreten kann. Bei Symptomen einer Ketoazidose wie Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen oder Dyspnoe sollte bei Patienten mit SGLT-2-Hemmern eine Untersuchung auf Ketonkörper in Blut oder Urin erfolgen, da eine Ketoazidose unbehandelt tödlich verlaufen kann. |
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Als Mechanismus wird eine durch den fallenden Blutzuckerspiegel ausgelöste verminderte Insulinproduktion und eine sowohl [[Parakrine Sekretion|parakrin]] als auch direkt erhöhte [[Glucagon]]-Sekretion verantwortlich gemacht. Glucagon fördert die Bildung von [[Kisspeptin|Kisspeptin-1]] in der Leber, was zu einer weiteren Unterdrückung der Insulinabgabe führt. Der Abfall der Plasmakonzentrationen von Insulin und Glucose führt zu einer gesteigerten [[Lipolyse]] und einem Wechsel der Energiegewinnung in Richtung [[Fettverbrennung]]. Das bei der [[β-Oxidation]] freiwerdende [[Acetyl-Coenzym A]] wird in der Leber zu [[Ketokörper]]n umgewandelt. Innerhalb von zwei Wochen nach Behandlungsbeginn kommt es zu einem deutlichen Anstieg der Ketokörperkonzentration um bis das Vierfache, dennoch bleibt die Ketoazidose ein seltenes Ereignis. Vermutlich ist die vorhandene Insulinbildungsreserve für individuelle Ketoazidose-Risiko verantwortlich, da Patienten mit niedrigem Insulinspiegel (sowohl nüchtern als auch nach dem Essen) die höchsten Konzentrationen des Ketokörpers [[3-Hydroxybuttersäure]] haben.<ref name="Palmer" /> |
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Ein weiterer Faktor ist der reduzierte [[Adenosintriphosphat|ATP]]-Verbrauch durch die gehemmte Na+-K+-ATPase-Pumpe und die gesteigerte Produktion von ATP aus der β-Oxidation im proximalen Tubulus. Dies vermindert die Aktivität anderer ATP-erzeugender Stoffwechselwege, insbesondere die [[Ammonium]]-Bildung und -Aufnahme sowie die Oxidation gefilterter Ketonkörper. Dadurch kommt es zu einem Verlust von Ketokörpern als Natrium- oder Kaliumsalz, was einen indirekten Verlust von [[Hydrogencarbonate]]n und damit eine [[metabolische Azidose]] bei gesteigerter Ketokörperbildung verursacht.<ref name="Palmer" /> |
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Die Ketoazidose ist ein seltenes Ereignis im Rahmen einer Behandlung mit SGLT-2-Hemmern. Ein gesteigertes Risiko besteht, wenn bei gleichzeitiger Insulinbehandlung die Insulindosis vermindert wird, wenn SGLT-2-Hemmer [[Off-Label-Use|off-label]] bei einem Typ-1-Diabetes (absoluter Insulinmangel) eingesetzt werden, bei [[LADA]] sowie länger bestehendem Typ2-Diabetes, bei dem das Risiko einer β-Zell-Zerstörung besteht. Wenn die Kohlenhydrataufnahme stark reduziert wird, wie bei einer [[Ketogene Diät|ketogenen Diät]], oder bei sehr schlanken Menschen ist das Risiko ebenfalls deutlich erhöht, darüber hinaus bei Stress infolge chirurgischer Eingriffe, [[Trauma (Medizin)|Trauma]] und hinzukommenden Krankheiten wie beispielsweise einer [[Gastroenteritis|Magen-Darm-Entzündung]] wenn Essen und Trinken eingeschränkt sind.<ref name="Palmer" /> Im Oktober 2019 hat die [[Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft]] erneut darauf hingewiesen, dass die Behandlung mit SGLT-2-Inhibitoren (Gliflozinen) unterbrochen werden soll, wenn Patienten aufgrund eines größeren chirurgischen Eingriffs oder einer akuten schweren Erkrankung hospitalisiert werden.<ref>[https://www.akdae.de/Arzneimittelsicherheit/DSM/Archiv/2019-64.html Drug Safety Mail 2019-64]; Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft vom 30. Oktober 2019, abgerufen am 19. November 2019</ref> Die Einnahme von SGLT-2-Hemmern sollte drei Tage vor einem geplanten Eingriff unterbrochen werden. Dabei ist zu beachten, dass die Arzneiwirkungen bis zu 10 Tage nach dem Absetzen anhalten können. Es gibt sogar Berichte, dass eine Ketoazidose 14 Tage nach dem Absetzen auftrat. Weitere Risikofaktoren sind eine [[Entziehungskur]] wegen [[Alkoholkrankheit]] oder eine Vergiftung mit [[Salicylsäure]], da dies mit gesteigerter Lipolyse und verminderten Insulin-Glucagon-Verhältnis einhergeht. Der Einsatz von [[Glucocorticoide]]n verstärkt die Insulinresistenz und erhöht das Ketoazidoserisiko. Frauen haben ebenfalls ein erhöhtes Risiko, weil sie stärker Fettsäuren oxidieren und [[Estrogene]] die hormonsensitive Lipase in [[Adipozyt|Fettzellen]] verstärken.<ref name="Palmer" /> Diabetes-Patienten, die SGLT2-Hemmer einnehmen, haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für einen potenziell tödlichen Zustand durch eine akute Ketoazidose, wenn sie sich mit [[COVID-19]] infiziert haben.<ref>Rebecca J. Vitale, Yannis K. Valtis u. a.: ''Euglycemic diabetic ketoacidosis with COVID-19 infection in patients with type 2 diabetes taking SGLT2 inhibitors..'' In: ''AACE Clinical Case Reports.'' 2020, [[doi:10.1016/j.aace.2020.11.019]].</ref> |
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Zur Vorbeugung sollten Patienten unter der Therapie keine Mahlzeiten oder Insulingaben ausfallen lassen. Bei Erbrechen und Durchfall und bei fehlender Möglichkeit zur Nahrungs- und Flüssigkeitsaufnahme sollten sie die Einnahme des Wirkstoffs unterbrechen. Nach Möglichkeit sollten sie bei Verdacht die Ketokörperkonzentratiion im Urin mittels [[Urinteststreifen]] bestimmen und bei Vorhandensein von Ketokörpern in schnellwirksames Insulin und 30 g Kohlenhydrate zu sich nehmen.<ref name="Palmer" /> |
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Im Oktober 2019 hat die [[Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft]] erneut darauf hingewiesen, dass die Behandlung mit SGLT-2-Inhibitoren (Gliflozinen) unterbrochen werden soll, wenn Patienten aufgrund eines größeren chirurgischen Eingriffs oder einer akuten schweren Erkrankung hospitalisiert werden.<ref>[https://www.akdae.de/Arzneimittelsicherheit/DSM/Archiv/2019-64.html Drug Safety Mail 2019-64]; Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft vom 30. Oktober 2019, abgerufen am 19. November 2019</ref> |
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=== Weitere Nebenwirkungen === |
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Diabetes-Patienten, die SGLT2-Hemmer einnehmen, haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für einen potenziell tödlichen Zustand durch eine akute Ketoazidose, wenn sie sich mit [[COVID-19]] infiziert haben.<ref>Rebecca J. Vitale, Yannis K. Valtis u. a.: ''EUGLYCEMIC DIABETIC KETOACIDOSIS WITH COVID-19 INFECTION IN PATIENTS WITH TYPE 2 DIABETES TAKING SGLT2 INHIBITORS..'' In: ''AACE Clinical Case Reports.'' 2020, {{DOI|10.1016/j.aace.2020.11.019}}.</ref> |
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Die Therapie mit SGLT-2-Hemmern führt gehäuft zu Infektionen im [[Genitalbereich]], d. h. [[Vulvovaginitis]] bei der Frau bzw. [[Balanitis]] beim Mann. In den meisten Fällen ist dafür eine Infektion mit dem Pilz [[Candida albicans]] die Ursache. Es wird davon ausgegangen, dass die mit der Therapie verbundene Glucoseausscheidung die Ansiedlung von [[Hefepilz]]en auf den Genitalschleimhäuten begünstigt.<ref>K. M. Johnsson, A. Ptaszynska, B. Schmitz, J. Sugg, S. J. Parikh, J. F. List: ''Vulvovaginitis and balanitis in patients with diabetes treated with dapagliflozin.'' In: ''Journal of Diabetes and Its Complications.'' September–Oktober 2013, Band 27, Nr. 5, S. 479–484, [[doi:10.1016/j.jdiacomp.2013.04.012]], PMID 23806570.</ref> |
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Selten kann es zum Auftreten einer [[Fournier-Gangrän]] bei Männern und auch bei Frauen kommen. |
Selten kann es zum Auftreten einer [[Fournier-Gangrän]] bei Männern und auch bei Frauen kommen. |
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== Literatur == |
== Literatur == |
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*[[Guntram Schernthaner|G. Schernthaner]], D. Müller-Wieland, B. Gallwitz: ''SGLT-2-Inhibitoren - Glukosurika: Ein neues wertvolles Therapieprinzip oder ein Irrweg?'' Diabetologie und Stoffwechsel 2012; 7(1): |
*[[Guntram Schernthaner|G. Schernthaner]], D. Müller-Wieland, B. Gallwitz: ''SGLT-2-Inhibitoren - Glukosurika: Ein neues wertvolles Therapieprinzip oder ein Irrweg?'' Diabetologie und Stoffwechsel 2012; 7(1): 27–29. [[doi:10.1055/s-0031-1283929]] |
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*List JF, Woo V, Morales E, Tang W, Fiedorek FT: ''Sodium-glucose cotransport inhibition with dapagliflozin in type 2 diabetes.'' [[Diabetes Care]], 2009 Apr;32(4):650-7. [[doi:10.2337/dc08-1863]] |
*List JF, Woo V, Morales E, Tang W, Fiedorek FT: ''Sodium-glucose cotransport inhibition with dapagliflozin in type 2 diabetes.'' [[Diabetes Care]], 2009 Apr;32(4):650-7. [[doi:10.2337/dc08-1863]] |
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Aktuelle Version vom 2. Oktober 2024, 20:34 Uhr
SGLT-2-Hemmer (von „Sodium glucose linked transporter 2“, auch SGLT2i – „i“ für inhibitor) oder Gliflozine sind Arzneistoffe, die ursprünglich als Antidiabetika zur Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2 entwickelt und zugelassen wurden. Zwischenzeitlich wurde die Zulassung für einen Teil der Vertreter um die Behandlung von Herzschwäche mit verminderter systolischer Pumpleistung sowie Niereninsuffizienz erweitert.
Wirkstoffe und Zulassung
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]Als erstem Wirkstoff erteilte die Europäische Kommission am 12. November 2012 für Dapagliflozin die Arzneimittelzulassung.[1] Mittlerweile ebenfalls zugelassen sind Ertugliflozin[2] und Empagliflozin.[3] Weitere Substanzen befinden sich in der fortgeschrittenen klinischen Prüfung oder sind in anderen Ländern (USA: Bexagliflozin,[4] Japan: Ipragliflozin,[5] Tofogliflozin[5]) zugelassen.
Mit Bexagliflozin ist auch erstmals – bislang in den USA – ein orales Medikament zur Behandlung des Diabetes mellitus bei Katzen zugelassen,[6] 2023 mit Velagliflozin auch eins in Europa.[7] Bis dahin war bei Katzen (in schweren Fällen) immer eine Insulingabe notwendig.
Natürlich kommt mit Phlorizin ein SGLT-2-Hemmer in der Rinde von Obstbäumen vor.
Wirkmechanismus
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]Die tubuläre Rückresorption von Glucose in der Niere wird gehemmt.
SGLT-2 (sodium-glucose linked transporter 2) ist ein sekundär aktives Carrier-Protein, das in der Niere im proximalen Tubulus aus dem Primärharn etwa 80 bis 90 % der Glucose sowie Natrium resorbiert.[8] Der durch die Natrium-Kalium-ATPase aufgebaute Natriumgradient stellt hierbei die treibende Kraft für die Glucoseresorption dar. Ist dieser Transporter aufgrund einer erblichen Störung nicht funktionsfähig, finden sich bei betroffenen Personen hohe Glucosewerte im Urin, ohne dass diese durch einen hohen Blutglucosepiegel verursacht würde (renale Glukosurie).
Dies machen sich die SGLT-2-Hemmer zunutze, indem sie den Effekt nachahmen und den renalen natriumabhängigen Glucosetransporter Typ 2 (SGLT-2) in den Nierenkanälchen hemmen. Die Funktion besteht darin, dass sie die konzentrationsabhängige Harnausscheidung von Glucose fördern. Dies führt sowohl zu einer Senkung der Blutzuckerkonzentration als auch zu einem Kalorienverlust. Der Glucoseverlust beträgt 50–100 g pro Tag, was beim Mann etwa der halben Menge der aufgenommenen Glucose und 200 bis 400 kcal entspricht und auch zu einer Abnahme des Unterhaut- und Bauchfetts führt.[8] Der Mechanismus der Blutzuckersenkung ist unabhängig von Insulinwirkung und -ausschüttung sowie von einer Insulinresistenz oder einer mangelnden Insulinproduktion durch die Betazellen der Bauchspeicheldrüse.
Außerdem existiert in der Niere auch der SGLT1-Transporter (im distalen Teil des proximalen Tubulus), der im Vergleich zum SGLT2-Transporter eine größere Affinität zu Glucose aufweist und für etwa 10 bis 20 % der Glucoserückresorption verantwortlich ist.[8] Daher kommt es trotz Einsatz von SGLT-2-Hemmern zur Resorption von Glucose. Da SGLT1 zwei Natriumionen im Symport mit Glucose transportiert, ist der Energieaufwand für diese Rückresorption deutlich höher. Außerdem ist hierdurch erklärbar, warum zum einen die Hemmung des SGLT2 selten zu einer Hypoglykämie (Unterzuckerung) führt und es zum anderen trotz Hemmung der Natriumrückresorption nicht zu einer Störung des Elektrolythaushaltes kommt.
Anwendung
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]Entsprechende Medikamente werden oral eingenommen und sowohl als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Antidiabetika eingesetzt. Bei gleichzeitiger Insulintherapie muss die Insulindosis reduziert und die Glucosekonzentration engmaschig überwacht werden. Hier besteht das Risiko einer Unterzuckerung und bei Verminderung der Insulindosis unter der Therapie das einer Ketoazidose (siehe unten).[8]
Herzinsuffizienz und Niereninsuffizienz
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]Ohne pathophysiologische oder pharmakologische Erklärungen zum Wirkmechanismus gibt es seit 2021 neue Therapieansätze für die Herzinsuffizienz und Niereninsuffizienz bei Typ-2-Diabetes. Verbesserungen der Glomerulären Filtrationsrate (GFR) und des Herzzeitvolumens (HZV) wurden dabei jedoch nicht beobachtet.[9][10][11] Untersucht und teilweise auch zugelassen wurden mehrere SGLT-2-Hemmer.[12]
Klassenspezifische unerwünschte Arzneimittelwirkungen
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]Ketoazidose
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]Als unerwünschte Arzneimittelwirkung können SGLT-2-Hemmer in seltenen Fällen eine Ketoazidose auslösen, welche normalerweise bei sehr hohen Blutzuckerspiegeln auftritt, bei SGLT-2-Hemmern jedoch auch bei normalen Blutzuckerspiegeln auftreten kann. Bei Symptomen einer Ketoazidose wie Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen oder Dyspnoe sollte bei Patienten mit SGLT-2-Hemmern eine Untersuchung auf Ketonkörper in Blut oder Urin erfolgen, da eine Ketoazidose unbehandelt tödlich verlaufen kann.
Als Mechanismus wird eine durch den fallenden Blutzuckerspiegel ausgelöste verminderte Insulinproduktion und eine sowohl parakrin als auch direkt erhöhte Glucagon-Sekretion verantwortlich gemacht. Glucagon fördert die Bildung von Kisspeptin-1 in der Leber, was zu einer weiteren Unterdrückung der Insulinabgabe führt. Der Abfall der Plasmakonzentrationen von Insulin und Glucose führt zu einer gesteigerten Lipolyse und einem Wechsel der Energiegewinnung in Richtung Fettverbrennung. Das bei der β-Oxidation freiwerdende Acetyl-Coenzym A wird in der Leber zu Ketokörpern umgewandelt. Innerhalb von zwei Wochen nach Behandlungsbeginn kommt es zu einem deutlichen Anstieg der Ketokörperkonzentration um bis das Vierfache, dennoch bleibt die Ketoazidose ein seltenes Ereignis. Vermutlich ist die vorhandene Insulinbildungsreserve für individuelle Ketoazidose-Risiko verantwortlich, da Patienten mit niedrigem Insulinspiegel (sowohl nüchtern als auch nach dem Essen) die höchsten Konzentrationen des Ketokörpers 3-Hydroxybuttersäure haben.[8]
Ein weiterer Faktor ist der reduzierte ATP-Verbrauch durch die gehemmte Na+-K+-ATPase-Pumpe und die gesteigerte Produktion von ATP aus der β-Oxidation im proximalen Tubulus. Dies vermindert die Aktivität anderer ATP-erzeugender Stoffwechselwege, insbesondere die Ammonium-Bildung und -Aufnahme sowie die Oxidation gefilterter Ketonkörper. Dadurch kommt es zu einem Verlust von Ketokörpern als Natrium- oder Kaliumsalz, was einen indirekten Verlust von Hydrogencarbonaten und damit eine metabolische Azidose bei gesteigerter Ketokörperbildung verursacht.[8]
Die Ketoazidose ist ein seltenes Ereignis im Rahmen einer Behandlung mit SGLT-2-Hemmern. Ein gesteigertes Risiko besteht, wenn bei gleichzeitiger Insulinbehandlung die Insulindosis vermindert wird, wenn SGLT-2-Hemmer off-label bei einem Typ-1-Diabetes (absoluter Insulinmangel) eingesetzt werden, bei LADA sowie länger bestehendem Typ2-Diabetes, bei dem das Risiko einer β-Zell-Zerstörung besteht. Wenn die Kohlenhydrataufnahme stark reduziert wird, wie bei einer ketogenen Diät, oder bei sehr schlanken Menschen ist das Risiko ebenfalls deutlich erhöht, darüber hinaus bei Stress infolge chirurgischer Eingriffe, Trauma und hinzukommenden Krankheiten wie beispielsweise einer Magen-Darm-Entzündung wenn Essen und Trinken eingeschränkt sind.[8] Im Oktober 2019 hat die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft erneut darauf hingewiesen, dass die Behandlung mit SGLT-2-Inhibitoren (Gliflozinen) unterbrochen werden soll, wenn Patienten aufgrund eines größeren chirurgischen Eingriffs oder einer akuten schweren Erkrankung hospitalisiert werden.[13] Die Einnahme von SGLT-2-Hemmern sollte drei Tage vor einem geplanten Eingriff unterbrochen werden. Dabei ist zu beachten, dass die Arzneiwirkungen bis zu 10 Tage nach dem Absetzen anhalten können. Es gibt sogar Berichte, dass eine Ketoazidose 14 Tage nach dem Absetzen auftrat. Weitere Risikofaktoren sind eine Entziehungskur wegen Alkoholkrankheit oder eine Vergiftung mit Salicylsäure, da dies mit gesteigerter Lipolyse und verminderten Insulin-Glucagon-Verhältnis einhergeht. Der Einsatz von Glucocorticoiden verstärkt die Insulinresistenz und erhöht das Ketoazidoserisiko. Frauen haben ebenfalls ein erhöhtes Risiko, weil sie stärker Fettsäuren oxidieren und Estrogene die hormonsensitive Lipase in Fettzellen verstärken.[8] Diabetes-Patienten, die SGLT2-Hemmer einnehmen, haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für einen potenziell tödlichen Zustand durch eine akute Ketoazidose, wenn sie sich mit COVID-19 infiziert haben.[14]
Zur Vorbeugung sollten Patienten unter der Therapie keine Mahlzeiten oder Insulingaben ausfallen lassen. Bei Erbrechen und Durchfall und bei fehlender Möglichkeit zur Nahrungs- und Flüssigkeitsaufnahme sollten sie die Einnahme des Wirkstoffs unterbrechen. Nach Möglichkeit sollten sie bei Verdacht die Ketokörperkonzentratiion im Urin mittels Urinteststreifen bestimmen und bei Vorhandensein von Ketokörpern in schnellwirksames Insulin und 30 g Kohlenhydrate zu sich nehmen.[8]
Weitere Nebenwirkungen
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]Die Therapie mit SGLT-2-Hemmern führt gehäuft zu Infektionen im Genitalbereich, d. h. Vulvovaginitis bei der Frau bzw. Balanitis beim Mann. In den meisten Fällen ist dafür eine Infektion mit dem Pilz Candida albicans die Ursache. Es wird davon ausgegangen, dass die mit der Therapie verbundene Glucoseausscheidung die Ansiedlung von Hefepilzen auf den Genitalschleimhäuten begünstigt.[15]
Selten kann es zum Auftreten einer Fournier-Gangrän bei Männern und auch bei Frauen kommen.
Literatur
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]- G. Schernthaner, D. Müller-Wieland, B. Gallwitz: SGLT-2-Inhibitoren - Glukosurika: Ein neues wertvolles Therapieprinzip oder ein Irrweg? Diabetologie und Stoffwechsel 2012; 7(1): 27–29. doi:10.1055/s-0031-1283929
- List JF, Woo V, Morales E, Tang W, Fiedorek FT: Sodium-glucose cotransport inhibition with dapagliflozin in type 2 diabetes. Diabetes Care, 2009 Apr;32(4):650-7. doi:10.2337/dc08-1863
Einzelnachweise
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]- ↑ European Medicines Agency: Forxiga auf der Website der Europäischen Arzneimittelagentur.
- ↑ Ertugliflozin-Arzneimittel auf der Website der Europäischen Arzneimittelagentur (Europäischer Öffentlicher Beurteilungsbericht, EPAR).
- ↑ Jardiance auf der Website der Europäischen Arzneimittelagentur (Europäischer Öffentlicher Beurteilungsbericht, EPAR).
- ↑ Sheridan M. H: Bexagliflozin: First Approval. In: springermedizin.de. 28. März 2023, abgerufen am 21. November 2023.
- ↑ a b PMDA: New Drugs Approved in FY 2013 www.pmda.go.jp, (PDF; 0,2 MB)
- ↑ FDA Approves First Oral Treatment for Cats with Diabetes Mellitus. In: fda.gov. 8. Dezember 2022, abgerufen am 21. November 2023 (englisch).
- ↑ Senvelgo Zulassung
- ↑ a b c d e f g h i B. F. Palmer, D. J. Clegg: Euglycemic Ketoacidosis as a Complication of SGLT2 Inhibitor Therapy. In: Clinical Journal of the American Society of Nephrology. Band 16, Nummer 8, August 2021, S. 1284–1291, doi:10.2215/CJN.17621120, PMID 33563658, PMC 8455044 (freier Volltext) (Review).
- ↑ Anna Katharina Seoudy, Dominik M. Schulte, Tim Holstein, Ruwen Böhm, Ingolf Cascorbi, Matthias Laudes: Gliflozine zur Threapie der Herz- und Niereninsuffizienz bei Typ-2-Diabetes. In: Deutsches Ärzteblatt. 118. Jahrgang, Heft 8, 26. Februar 2021, S. 122–129.
- ↑ Peter Overbeck: Herzinsuffizienz. Erste Arznei mit belegtem Nutzen bei HFpEF. In: Ärzte-Zeitung. 40. Jahrgang, Nummer 60, 1. September 2021, S. 1.
- ↑ Veronika Schlimpert: Herzinsuffizienz-Leitlinie 2021: Was jetzt empfohlen wird, in: Ärzte-Zeitung, 40. Jahrgang, Nummer 60/2021, 1. September 2021, S. 12.
- ↑ Roland E. Schmieder: Nephropathie bei Diabetes. In: Cardiovasc, Springer-Medizin, 21. Jahrgang, Nummer 3, Juni 2021, S. 31–35.
- ↑ Drug Safety Mail 2019-64; Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft vom 30. Oktober 2019, abgerufen am 19. November 2019
- ↑ Rebecca J. Vitale, Yannis K. Valtis u. a.: Euglycemic diabetic ketoacidosis with COVID-19 infection in patients with type 2 diabetes taking SGLT2 inhibitors.. In: AACE Clinical Case Reports. 2020, doi:10.1016/j.aace.2020.11.019.
- ↑ K. M. Johnsson, A. Ptaszynska, B. Schmitz, J. Sugg, S. J. Parikh, J. F. List: Vulvovaginitis and balanitis in patients with diabetes treated with dapagliflozin. In: Journal of Diabetes and Its Complications. September–Oktober 2013, Band 27, Nr. 5, S. 479–484, doi:10.1016/j.jdiacomp.2013.04.012, PMID 23806570.
