Барбитал

Барбитал
Barbital
Химическое соединение
ИЮПАК	5,5-диэтил-2,4,6(1H,3H,5H)-пиримидинтрион
Брутто-формула	C8H12N2O3
Молярная масса	184,193 г/моль
CAS	57-44-3
PubChem	2294
DrugBank	DB01483
Состав
Классификация
АТХ	N05CA04
Другие названия
Веронал, Aethinal, Aethybarbital, Athylbarbital, Alvenol, Barbaethyl, Barbital, Barbitone, Barbitural, Diemal, Dormanol, Dormonal, Hypnofer, Hypnogene, Malonal, Malonurea, Sedeval, Sedival, Sonal, Uronal, Veronal, Vesperal и др.
Медиафайлы на Викискладе

Барбитал (или Барбитон) — лекарственное средство, продаваемый под торговой маркой Veronal. С 1903 года и до середины 1950-х годов препарат использовался в качестве снотворного.

В настоящее время барбитал имеет ограниченное применение. В редких случаях, при неэффективности других средств, барбитал может быть использован в виде порошка.

В Российской Федерации барбитал и его соли считаются психотропными веществами. Однако, при содержании менее 20 мг на 1 мл препарата количество барбитала считается малым, что исключает применение к нему большинства мер контроля, предусмотренных законодательством.

Фармакологическое действие

Снотворное средство, оказывает седативное и некоторое миорелаксирующее действие. Нарушает проницаемость мембран нейронов для Na⁺, активирует каналы для Cl⁻. В терапевтических дозах не влияет на внешнее дыхание, сердечную деятельность и сосудистый тонус. В токсических дозах вызывает состояние длительной общей анестезии с угнетением дыхательного и сосудодвигательного центров, приводящее к гипоксии и ацидозу. В снотворных дозах не оказывает влияния на сократимость матки, в анестетических — снижает силу и частоту сокращений. Оказывает влияние на течение «быстрого» сна: увеличивает латентный период первой фазы «быстрого» сна и уменьшает общую его продолжительность (применение как снотворного лекарственного средства ограничено из-за отрицательного влияния на физиологическую структуру сна — нарушения естественного соотношения между его «быстрой» и «медленной» фазами). Вызывает глубокий и устойчивый сон, продолжающийся 6—8 ч. Стимулирует микросомальные ферменты печени — изменения активности ферментов, участвующих в метаболизме ксенобиотиков, обусловлены нарушением обмена нуклеиновых кислот и белков: происходит накопление ДНК и РНК, вызванное увеличением синтеза нуклеопротеинов, угнетением их распада и увеличением их активности (скорость ферментативных реакций может возрастать в 10—12 раз).

Синтез

Барбитал (тогда называемый «Веронал»), был впервые синтезирован в 1902 году немецкими химиками Эмилем Фишером и Йозефом фон Мерингом, которые опубликовали свое открытие в 1903 году. Барбитал был получен путем конденсации сложного диэтилмалонового эфира с мочевиной в присутствии этилата натрия или путем добавления по меньшей мере двух молярных эквивалентов этилиодида к серебряной соли малонилмочевины (барбитуровой кислоты) или, возможно, к основному раствору кислоты. В результате получился белый кристаллический порошок без запаха, слегка горький на вкус.

Фармакокинетика

Барбитал, продававшийся под торговым наименованием «веронал»

Абсорбция — высокая, быстрая. Связь с белками плазмы — 20—40 %, время наступления C_max при пероральном приеме — 0,5—1 ч. T_½ зависит от возраста больного: до 35 лет — 2,5 сут; 35—55 лет — 2,65 сут; старше 55 лет — 3,33 сут. Кумулирует (при почечной и/или печеночной недостаточности, у больных с ожирением кумулятивные свойства усиливаются). Выводится почками — 95 % (в неизменённом виде). Проницаемость через гематоэнцефалический барьер и плацентарный барьер — высокая. Легко проникает через плаценту и накапливается в высоких концентрациях в тканях плода (особенно в печени, мозге и плаценте); выделяется с материнским молоком.

Показания

Бессонница (снижение общей продолжительности сна); психотическое возбуждение (маниакальное состояние, тревожная ажитация); головная и зубная боль, невралгия, альгодисменорея (в составе комбинированной терапии).

Противопоказания

Гиперчувствительность, острая «перемежающаяся» порфирия, печеночная и/или почечная недостаточность, печеночная кома, артериальная гипотензия, хронический алкоголизм, дыхательная недостаточность; кахексия, выраженный атеросклероз, бронхиальная астма, сахарный диабет, анемия; предрасположенность к возникновению лекарственной зависимости; гиперкинезы, тиреотоксикоз, надпочечниковая недостаточность, депрессивный синдром с суицидальными тенденциями, острая боль; беременность (повышает риск развития уродств; применение в III триместре может вызвать лекарственную зависимость у плода, проявляющуюся на 14 день после рождения припадками и раздражительностью).

Режим дозирования

Внутрь, запивая 100—200 мл тёплого чая или молока. В качестве снотворного лекарственного средства — взрослым по 0,25—0,5 г за 1/2—1 ч до сна. Максимальная суточная доза — 1 г. После 3—4 дней приёма рекомендуется делать перерыв на 1—2 дня. В качестве седативного лекарственного средства — по 0,05—0,1 г 1—2 раза в сутки.

Ранее барбитал часто назначали в сочетании с амидопирином, анальгином, бромидами; успокаивающее, снотворное и анальгетическое действие при этом усиливается.

Побочные эффекты

Слабость, тошнота, рвота, головная боль, депрессия; токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), мультиформная экссудативная эритема (в том числе синдром Стивенса-Джонсона), экзантема, крапивница, пурпура, эксфолиативный дерматит, лихорадка, гепатит, артралгия; агранулоцитоз; снижение артериального давления; мегалобластная B12-дефицитная анемия, тромбоцитопения. При длительном применении — дефицит фазы парадоксального сна, увеличение продолжительности «быстрого» сна, укорочение латентного периода сна (яркие сновидения, «кошмарные» сновидения, частые пробуждения); гиповитаминоз С, желтуха, рахит; синдром «отмены» (тревожность, раздражительность, страх, нарушение зрения, судороги, ортостатическая гипотензия). При непрерывном длительном применении через 15 дней развивается привыкание, через 1—3 мес — лекарственная зависимость.

Симптомы

Усиление терапевтических эффектов, парадоксальное возбуждение; гипорефлексия, миастения, тремор, озноб, брадикардия, брадипноэ, неразборчивая речь, неустойчивость; буллезный дерматит, некротический дерматомиозит с быстрым развитием пролежней (тяжелые отравления). При дальнейшем нарастании интоксикации — коматозное состояние (характерна специфическая стадийность). I стадия — оглушенность, глубокий сон, сопор (легкие отравления), II стадия — поверхностная кома, повышение или снижение рефлексов и реакции зрачков на свет (отравления средней тяжести), III стадия — глубокая кома: арефлексия, отсутствие реакции на болевое раздражение, нарушения функции внешнего дыхания и сердечно-сосудистой системы. Нарушения функции внешнего дыхания: асфиксия (гиперсаливация, западение языка, бронхорея, ларингобронхоспазм, аспирация рвотных масс). Центральные нарушения дыхания обусловливают центральную гиповентиляцию при свободной или восстановленной проходимости дыхательных путей и вызваны прямым угнетающим действием барбитуратов на продолговатый мозг. Нарушения внешнего дыхания ведут к развитию ацидоза. Нарушения функций сердечно-сосудистой системы — тахикардия, снижение артериального давления, приглушённость тонов сердца, систолический шум. На ЭКГ регистрируются синусовая тахикардия, изменения конечной части желудочкового комплекса, снижение S-T ниже изолинии, инверсия зубца Т (признаки токсической дистрофии миокарда).

Лечение

Промывание желудка, назначение активированного угля, гемосорбция, форсированный осмотический диурез (сначала компенсируют гиповолемию введением плазмозаменителей, затем вводят 15—20 % раствор мочевины или маннитола внутривенно струйно в количестве 1—1,5 г/кг в течение 10—15 мин, далее вводят плазмозаменители со скоростью, равной скорости диуреза. Высокий диуретический эффект (500—800 мл/ч) сохраняется в течение 3—4 ч, затем осмотическое равновесие восстанавливается и, при необходимости весь цикл повторяется снова; дополнительное введение фуросемида позволяет увеличить диурез ещё в 1,5 раза). Аналептики (камфора, кордиамин, бемегрид, кофеин, эфедрин) можно применять только в терапевтических дозах. Интенсивная стимулирующая терапия аналептиками противопоказана при глубокой осложненной коме в условиях длительного поступления барбитуратов из желудочно-кишечного тракта или депо, ввиду опасности утяжеления дыхательных расстройств или появления судорог. При длительности комы более 36 ч — ИВЛ, инфузионная терапия плазмой, плазмозаменителями, Гемодезом, растворами глюкозы и солей, гемо- и перитонеальный диализ; при снижении артериального давления — норэпинефрин, дофамин, ГКС. При гипоксическом повреждении центральной нервной системы — витамины (5 % раствор витаминов B1 и B6 до 10 мл/сут, B12 до 800 мкг, 5 % раствор аскорбиновой кислоты до 10 мл/сут).

Особые указания

В период лечения необходимо контролировать состояние гемопоэза, функцию печени и почек; осуществлять рентгеновский контроль плотности костной ткани; проводить контроль концентрации барбитала в крови. Изменяет диагностические тесты с цианокобаламином, с метирапоном, фентоламином (ложноположительный тест). Концентрация билирубина в сыворотке крови может снижаться у новорождённых, у пациентов с врождённой негемолитической неконъюгирующей гипербилирубинемией и у больных эпилепсией. Люди, матери которых принимали барбитураты во время беременности, имеют повышенный риск развития опухолей мозга.
При назначении барбитала нужно учитывать медленное его расщепление и выведение из организма; не следует назначать препарат длительное время. После 3—4 дней приёма рекомендуется делать перерыв на 1—2 дня. Побочные явления выражаются в общей слабости, разбитости, тошноте, рвоте, головной боли («веронализм») — от одного из основных синонимов препарата — веронал).

Взаимодействие

Амфетамин замедляет абсорбцию, ингибиторы МАО замедляют метаболизм барбитала. Усиливает эффекты ГАМК. Индуктор микросомальных ферментов печени: снижает концентрацию в крови, эффективность, выраженность побочных эффектов антибиотиков, сульфаниламидных лекарственных средств, ПАСК, гризеофульвина, ГКС и МКС, диуретиков, сердечных гликозидов, парацетамола, циклоспорина, дакарбазина, левотироксина, хинидина; лекарственных средств для общей анестезии, подвергающихся печеночному метаболизму; непрямых антикоагулянтов, карбамазепина, трициклических антидепрессантов, аскорбиновой кислоты, эстрогенсодержащих пероральных контрацептивов, циклофосфамида, дизопирамида, вальпроевой кислоты, доксициклина, фенопрофена, гуанетидина, мексилетина, фенилбутазона, витамина D, кофеина, теофиллина, аминофиллина, окстрифиллина. Метамизол и бромиды усиливают седативное, снотворное и анальгезирующее действие. При одновременном применении с антидепрессантами, анксиолитическим лекарственными средствами (транквилизаторами), этанолом повышается активность и токсичность всех лекарственных средств; при сочетании с аналептиками и психостимуляторами — ослабление эффектов. Атропин, экстракт красавки, декстроза, тиамин и никотиновая кислота уменьшают снотворное действие. Галоперидол может непредсказуемо изменять силу и выраженность эпилептических припадков; др. антипсихотические лекарственные средства снижают силу припадков.

Правовой статус

В России лекарственные формы препарата таблетки по 0,25 и 0,5 г — были ограничены в использовании и признаны психотропными веществами Списка III Перечня наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров в феврале 2013 года.

Физические свойства

Белый кристаллический порошок слабогорького вкуса, без запаха. Малорастворим в холодной воде, растворим в спирте, легко растворим в растворах щелочей, температура плавления — 191 °C.

Литература

• Emil Fischer. Untersuchungen aus Verschiedenen Gebieten. — Springer, 1924. — 928 с. — ISBN 978-3642512452.