Эта статья является кандидатом в добротные статьи

UBTF

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Это старая версия этой страницы, сохранённая Minina (обсуждение | вклад) в 12:11, 1 мая 2016. Она может серьёзно отличаться от текущей версии.
Перейти к навигации Перейти к поиску
Отпатрулированная версия этой страницы, проверенная 1 мая 2016, была основана на этой версии.

Локус: Локус 17q21.31

UBTF
Изображение из PDB (1k99).Изображение из PDB (1k99).
Доступные структуры
PDB Поиск ортологов: PDBe, RCSB
Список идентификаторов PDB

1K99, 1L8Y, 1L8Z, 2HDZ

Идентификаторы
Символ UBTF ; NOR-90; UBF; UBF-1; UBF1; UBF2
Внешние ID OMIM: 600673 MGI: 98512 HomoloGene: 7970 GeneCards: Ген UBTF
Генная онтология
Функция • связывание с ДНК

• связывание с хроматином
• связывание с белками

• связывание с поли(А)-РНК
Компонент клетки • фибриллярный центр

• нуклеоплазма

• ядрышко
Биологический процесс • сайленсинг хроматина в рДНК

• ремоделирование хроматина
• регуляция транскрипции с промоторов РНК-полимеразы I
• транскрипция с промоторов РНК-полимеразы I
• инициация транскрипции с промоторов РНК-полимеразы I
• элонгация транскрипции с промоторов РНК-полимеразы I
• терминация транскрипции с промоторов РНК-полимеразы I
• экспрессия генов
• эпигенетическая регуляция экспрессии генов
• отрицательная эпигенетическая регуляция экспрессии генов

• положительная регуляция транскрипции с промоторов РНК-полимеразы I
Источники: Amigo / QuickGO
Профиль экспрессии РНК
Больше информации
Ортологи
Вид Человек Мышь
Entrez 7343 21429
Ensembl ENSG00000108312 ENSMUSG00000020923
UniProt P17480 A2AWT5
RefSeq (мРНК) NM_001076683 NM_001044383
RefSeq (белок) NP_001070151 NP_001037848
Локус (UCSC) Chr 17:
44.21 – 44.22 Mb		 Chr 11:
102.3 – 102.32 Mb
Поиск в PubMed Искать Искать

UBTF (англ. upstream binding transcription factor, RNA polymerase I, другие названия UBF; UBF1; UBF2; UBF-1; NOR-90) — ядрышковый транскрипционный фактор, регулирующий транскрипцию генов рРНК РНК-полимеразой I[англ.] и ряд других процессов. У человека кодируется геном UBTF, расположенным на 17-й хромосоме[1].

Ген и изоформы

Ген UBTF у человека находится на 17-й хромосоме в локусе 17q21.31 и содержит 25 экзонов. Известны 2 изоформы белка UBTF, которые образуются из-за альтернативного сплайсинга первичных транскриптов гена UBTF. Псевдогены этого гена располагаются на коротких плечах хромосом 3, 11 и Х, а также длинном плече хромосомы 11[1][2].

Структура

Белок UBTF представлен единственной цепью из 764 аминокислотных остатков. Во вторичной структуре имеются альфа-спирали, бета-слои и бета-поворот[англ.]. Связывание с ДНК обеспечивается шестью мотивами HGM-бокс[англ.]. UBTF может подвергаться таким посттрансляционным модификациям, как ацетилирование и фосфорилирование (по остатку треонина Thr201 и 12 остаткам серина)[2]. О функциональном значении посттрансляционных модификаций см. раздел Регуляция.

Внутриклеточная локализация

UBTF — ядрышковый белок. Он обнаруживается в двух ядрышковых компонентах — плотном фибриллярном компоненте и фибриллярных центрах. Кроме того, он может обнаруживаться в нуклеоплазме[2]. На клетках HeLa было показано, что ядрышковая локализация UBTF связана с интенсивностью транскрипции генов рРНК (рДНК). В ядрышках, имеющих единственный крупный фибриллярный центр (такие ядрышки характеризуются низким уровнем транскрипции рДНК), UBTF располагается преимущественно там. Однако в ядрышках, характеризующихся интенсивной транскрипцией рДНК и имеющих множество мелких фибриллярных центров, UBTF локализуется в основном на границе фибриллярных центров и плотного фибриллярного компонента[3].

Функции

Долгое время считалось, что единственная функция UBTF — участие в образовании преинициаторного комплекса[англ.] на промоторах рДНК. Согласно одной из моделей, UBTF связывает вышестоящие и коровые промоторные элементы, в результате чего образуется петля ДНК, на которой собирается похожий на нуклеосому белковый комплекс[англ.]*. Благодаря этому UBTF может взаимодействовать с транскрипционным фактором TIF-1B (SL1). Образующийся комплекс привлекает РНК-полимеразу I. Впрочем, сейчас настоящий механизм образования преинициаторного комплекса и роль UBTF в инициации транскрипции рДНК менее ясны: показано, что в условиях in vitro UBTF не является совершенно необходимым для инициации транскрипции[4].

В ходе экспериментов по интеграции длинного ряда сайтов связывания UBTF из рДНК лягушки Xenopus laevis в геном клеток человека было показано, что UBTF необходим для формирования ядрышка. В этих рядах наблюдалось образование похожих на ядрышки структур, следовательно, UBTF выступал как площадка для сборки ядрышек даже в отсутствие транскрипции, опосредованной РНК-полимеразой I[5]. UBTF совместно с машинерией РНК-полимеразы I, нуклеолином, нуклеофозмином и фибрилларином относится к числу первых факторов, с которых начинается сборка ядрышка и привлечение прочих белковых компонентов ядрышек[6].

Имеется ряд свидетельств участия UBTF в перестройках хроматина (ремоделирование хроматина). Показано, что UBTF необходим для поддержания структуры эухроматина в области активных ядрышковых организаторов. Возможно, что это связано с конкурентным вытеснением UBTF линкерного гистона H1[англ.], который участвует в гетерохроматинизации. Таким образом, UBTF препятствует образованию гетерохроматина в области рДНК и способствует поддержанию активной конформации хроматина[4].

Показано, что у мышей метилирование динуклеотида CpG в позиции −133 относительно коровой части промотора рДНК ядрышковым комплексом ремоделирования NoRC обеспечивает транскрипционный сайленсинг генов рРНК и уменьшает связывание UBTF с промоторами рДНК. В конечных стадиях дифференцировки промиелоцитов мыши сайленсинг рДНК увеличивается, при этом связывание UBTF с повторами рДНК также уменьшается. Поскольку экспрессия UBTF постепенно сокращается на конечных стадиях дифференцировки многих клеточных линий, возможно, что регуляция UBTF служит ключевым механизмом сайленсинга рДНК в ходе развития[4]. Действительно, при помощи делеции гена UBTF было показано, что белок UBTF необходим для развития зародыша до стадии морулы. Интересно, что утрата UBTF индуцировала образование в ооцитах и ранних эмбрионах крупных внутриядерных структур, похожих на тельца-предшественники ядрышек (NPB)[7].

В 2015 году было показано, что UBTF участвует в поддержании стабильности генома, регулируя гены, активно транскрибируемые РНК-полимеразой II[8].

Регуляция

Активность UBTF может регулироваться посредством посттрансляционных модификаций. Например, фосфорилирование UBTF усиливает транскрипцию генов рДНК[9]. Так, белок mTOR (ключевой регулятор клеточного роста) регулирует транскрипцию генов рРНК через белок S6K1 и фосфорилирование С-концевого домена UBTF[10]. Фосфоинозитид-3-киназа фосфорилирует UBTF в ходе сигнального пути инсулиноподобного фактора роста[англ.]. UBTF также может быть фосфорилирован киназами ERK1[англ.]/2[англ.]. UBTF может активироваться в результате фосфорилирования комплексами циклинов и циклинзависимых киназ, специфичных для фазы G1 клеточного цикла[11]. Человеческий опухолевый супрессор p14ARF[англ.] подавляет фосфорилирование UBTF и, следовательно, транскрипцию рДНК[12].

Показано, что состояние ацетилированности UBTF изменяется в ходе клеточного цикла и ацетилирование UBTF влияет на его взаимодействие с РНК-полимеразой I[13]. Белковый комплекс RUNX2[англ.] и гистондеацетилазы 1 (HDAC1) регулирует экспрессию рРНК, деацетилируя UBTF[14]. Белок hALP может активировать транскрипцию, опосредуемую РНК-полимеразой I, связываясь с UBTF и ацетилируя его[15].

Взаимодействие UBTF с ДНК может непосредственно регулироваться связыванием с фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфатом[англ.][16].

Клиническое значение

Вирус простого герпеса первого типа вызывает перемещение UBTF из ядрышка клетки-хозяина в компартменты репликации вируса. Однако было показано, что UBTF не способствует репликации вируса, а, напротив, подавляет её[17].

Продемонстрировано, что онкопротеин E7 человеческого папилломавируса стимулирует транскрипцию генов рДНК, увеличивая количество фосфорилированной формы UBTF[18].

Повышенный уровень экспрессии UBTF связан с гипертрофией сердца[19].

Установлено, что нарушения ацетилирования UBTF по остатку лизина 352 связаны с нарушениями транскрипции рДНК при болезни Хантингтона[20].

Показано, что у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой наблюдаются повышение уровня экспрессии UBTF, приводящее к онкогенному эффекту. Оказалось, что белок HBx вируса гепатита B активирует злокачественное перерождение клеток через c-Myc-зависимое усиление экспрессии UBTF[21].

Показана связь между утратой волос у человека и уровнем экспрессии UBTF[22].

Примечания

  1. ↑ 1 2 UBTF upstream binding transcription factor, RNA polymerase I [ Homo sapiens (human) ].
  2. ↑ 1 2 3 UniProtKB - P17480 (UBF1_HUMAN).
  3. ↑ He J., Wu X., Tao W. Nucleolar localization of upstream binding factor in HeLa cells depends on rRNA synthesis activities. (англ.) // Folia biologica. — 2008. — Vol. 54, no. 6. — P. 202—206. — PMID 19393134. [исправить]
  4. ↑ 1 2 3 Sanij E., Hannan R. D. The role of UBF in regulating the structure and dynamics of transcriptionally active rDNA chromatin. (англ.) // Epigenetics. — 2009. — Vol. 4, no. 6. — P. 374—382. — PMID 19717978. [исправить]
  5. ↑ The Proteins of Nucleolus, 2013, p. 125.
  6. ↑ The Proteins of Nucleolus, 2013, p. 213.
  7. ↑ Hamdane N., Stefanovsky V. Y., Tremblay M. G., Németh A., Paquet E., Lessard F., Sanij E., Hannan R., Moss T. Conditional inactivation of Upstream Binding Factor reveals its epigenetic functions and the existence of a somatic nucleolar precursor body. (англ.) // PLoS genetics. — 2014. — Vol. 10, no. 8. — P. e1004505. — doi:10.1371/journal.pgen.1004505. — PMID 25121932. [исправить]
  8. ↑ Sanij E., Diesch J., Lesmana A., Poortinga G., Hein N., Lidgerwood G., Cameron D. P., Ellul J., Goodall G. J., Wong L. H., Dhillon A. S., Hamdane N., Rothblum L. I., Pearson R. B., Haviv I., Moss T., Hannan R. D. A novel role for the Pol I transcription factor UBTF in maintaining genome stability through the regulation of highly transcribed Pol II genes. (англ.) // Genome research. — 2015. — Vol. 25, no. 2. — P. 201—212. — doi:10.1101/gr.176115.114. — PMID 25452314. [исправить]
  9. ↑ Lin C. H., Platt M. D., Ficarro S. B., Hoofnagle M. H., Shabanowitz J., Comai L., Hunt D. F., Owens G. K. Mass spectrometric identification of phosphorylation sites of rRNA transcription factor upstream binding factor. (англ.) // American journal of physiology. Cell physiology. — 2007. — Vol. 292, no. 5. — P. 1617—1624. — doi:10.1152/ajpcell.00176.2006. — PMID 17182730. [исправить]
  10. ↑ Hannan K. M., Brandenburger Y., Jenkins A., Sharkey K., Cavanaugh A., Rothblum L., Moss T., Poortinga G., McArthur G. A., Pearson R. B., Hannan R. D. mTOR-dependent regulation of ribosomal gene transcription requires S6K1 and is mediated by phosphorylation of the carboxy-terminal activation domain of the nucleolar transcription factor UBF. (англ.) // Molecular and cellular biology. — 2003. — Vol. 23, no. 23. — P. 8862—8877. — PMID 14612424. [исправить]
  11. ↑ Voit R., Hoffmann M., Grummt I. Phosphorylation by G1-specific cdk-cyclin complexes activates the nucleolar transcription factor UBF. (англ.) // The EMBO journal. — 1999. — Vol. 18, no. 7. — P. 1891—1899. — doi:10.1093/emboj/18.7.1891. — PMID 10202152. [исправить]
  12. ↑ Ayrault O., Andrique L., Fauvin D., Eymin B., Gazzeri S., Séité P. Human tumor suppressor p14ARF negatively regulates rRNA transcription and inhibits UBF1 transcription factor phosphorylation. (англ.) // Oncogene. — 2006. — Vol. 25, no. 58. — P. 7577—7586. — doi:10.1038/sj.onc.1209743. — PMID 16924243. [исправить]
  13. ↑ Meraner J., Lechner M., Loidl A., Goralik-Schramel M., Voit R., Grummt I., Loidl P. Acetylation of UBF changes during the cell cycle and regulates the interaction of UBF with RNA polymerase I. (англ.) // Nucleic acids research. — 2006. — Vol. 34, no. 6. — P. 1798—1806. — doi:10.1093/nar/gkl101. — PMID 16582105. [исправить]
  14. ↑ Ali S. A., Dobson J. R., Lian J. B., Stein J. L., van Wijnen A. J., Zaidi S. K., Stein G. S. A RUNX2-HDAC1 co-repressor complex regulates rRNA gene expression by modulating UBF acetylation. (англ.) // Journal of cell science. — 2012. — Vol. 125, no. Pt 11. — P. 2732—2739. — doi:10.1242/jcs.100909. — PMID 22393235. [исправить]
  15. ↑ Kong R., Zhang L., Hu L., Peng Q., Han W., Du X., Ke Y. hALP, a novel transcriptional U three protein (t-UTP), activates RNA polymerase I transcription by binding and acetylating the upstream binding factor (UBF). (англ.) // The Journal of biological chemistry. — 2011. — Vol. 286, no. 9. — P. 7139—7148. — doi:10.1074/jbc.M110.173393. — PMID 21177859. [исправить]
  16. ↑ Yildirim S., Castano E., Sobol M., Philimonenko V. V., Dzijak R., Venit T., Hozák P. Involvement of phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate in RNA polymerase I transcription. (англ.) // Journal of cell science. — 2013. — Vol. 126, no. Pt 12. — P. 2730—2739. — doi:10.1242/jcs.123661. — PMID 23591814. [исправить]
  17. ↑ Ouellet Lavall G., Pearson A. Upstream binding factor inhibits herpes simplex virus replication. (англ.) // Virology. — 2015. — Vol. 483. — P. 108—116. — doi:10.1016/j.virol.2015.04.003. — PMID 25965800. [исправить]
  18. ↑ Dichamp I., Séité P., Agius G., Barbarin A., Beby-Defaux A. Human papillomavirus 16 oncoprotein E7 stimulates UBF1-mediated rDNA gene transcription, inhibiting a p53-independent activity of p14ARF. (англ.) // Public Library of Science ONE. — 2014. — Vol. 9, no. 5. — P. e96136. — doi:10.1371/journal.pone.0096136. — PMID 24798431. [исправить]
  19. ↑ Brandenburger Y., Arthur J. F., Woodcock E. A., Du X. J., Gao X. M., Autelitano D. J., Rothblum L. I., Hannan R. D. Cardiac hypertrophy in vivo is associated with increased expression of the ribosomal gene transcription factor UBF. (англ.) // FEBS letters. — 2003. — Vol. 548, no. 1-3. — P. 79—84. — PMID 12885411. [исправить]
  20. ↑ Lee J., Hwang Y. J., Boo J. H., Han D., Kwon O. K., Todorova K., Kowall N. W., Kim Y., Ryu H. Dysregulation of upstream binding factor-1 acetylation at K352 is linked to impaired ribosomal DNA transcription in Huntington's disease. (англ.) // Cell death and differentiation. — 2011. — Vol. 18, no. 11. — P. 1726—1735. — doi:10.1038/cdd.2011.38. — PMID 21546905. [исправить]
  21. ↑ Rajput P., Shukla S. K., Kumar V. The HBx oncoprotein of hepatitis B virus potentiates cell transformation by inducing c-Myc-dependent expression of the RNA polymerase I transcription factor UBF. (англ.) // Virology journal. — 2015. — Vol. 12. — P. 62. — doi:10.1186/s12985-015-0293-5. — PMID 25890091. [исправить]
  22. ↑ Tasdemir S., Eroz R., Dogan H., Erdem H. B., Sahin I., Kara M., Engin R. I., Turkez H. Association Between Human Hair Loss and the Expression Levels of Nucleolin, Nucleophosmin, and UBTF Genes. (англ.) // Genetic testing and molecular biomarkers. — 2016. — Vol. 20, no. 4. — P. 197—202. — doi:10.1089/gtmb.2015.0246. — PMID 26866305. [исправить]

Литература

  • Proteins of the Nucleolus / O'Day, Danton H, Catalano, Andrew. — Netherlands: Springer, 2013. — ISBN 978-94-007-5818-6. — doi:10.1007/978-94-007-5818-6.
Источник — https://ru.wikipedia.org/w/index.php?title=UBTF&oldid=78109811