Le vaccin antipaludique RTS,S/AS01 chez les enfants �g�s de 5 � 17 mois au moment de la premi�re vaccination

Le vaccin antipaludique RTS,S/AS01 chez les enfants �g�s de 5 � 17 mois au moment de la premi�re vaccination

The RTS,S/AS01 malaria vaccine in children aged 5-17 months at first vaccination

Pascale Vandoolaeghe¹, Lode Schuerman^1,&

 

¹GSK Vaccines, Wavre, Belgium

 

 

^&Auteur correspondant
Lode Schuerman, GSK Vaccines, Wavre, Belgium

 

 

 

 

Le paludisme est l�un des plus grands d�fis sanitaires de l�histoire de l�humanit�. Selon les donn�es �pid�miologiques de l�Organisation Mondiale de la Sant� (OMS), le paludisme a caus� plus de 430 000 d�c�s en 2015 [1], malgr� les progr�s significatifs en termes de lutte antipaludique au cours des derni�res d�cennies. Chez l�homme, la maladie est caus�e par 5 esp�ces du genre Plasmodium, dont Plasmodium falciparum causant seul plus de 90% des d�c�s reli�s au paludisme. Suite � la mise en �uvre de mesures pr�ventives recommand�es par l'OMS, l'incidence du paludisme et les taux de mortalit� ont consid�rablement diminu� au cours des 15 derni�res ann�es. Cependant, la transmission, la morbidit� et la mortalit� du paludisme restent �lev�es dans de nombreuses zones end�miques [1]. Malgr� la diminution de la pr�valence de la parasit�mie de P. falciparum chez les enfants �g�s de 2 � 10 ans entre 2000 et 2010, 57% de la population africaine vit toujours dans des zones de transmission hyper- ou holo-end�mique [2]. Le paludisme est actuellement la 4^�me cause de mortalit� chez les enfants de moins de 5 ans en Afrique subsaharienne [1]. Les mesures actuelles de lutte antipaludique reposent en grande partie sur la chimiopr�vention, incluant un traitement pr�ventif intermittent durant la grossesse et chez les nourrissons, et la chimiopr�vention saisonni�re du paludisme chez les enfants. La chimiopr�vention consiste � administrer un traitement complet de sulfadoxine-pyrimenthamine et parfois d�amodiaquine aux populations cibl�es, quelle que soit leur parasit�mie. Cependant, le parasite Plasmodium est notoire pour sa capacit� � d�velopper une r�sistance aux traitements. Une r�sistance � l�art�misinine, qui est l�un des composants principaux des traitements antipaludiques recommand�s en premi�re intention, a �t� report�e dans 5 pays d�Asie du Sud-Est. La propagation de la r�sistance � l�art�misinine en Afrique pourrait avoir des cons�quences graves pour la sant� publique.

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Des mesures de lutte antivectorielle ont �galement �t� mises en �uvre, telles que l�utilisation de moustiquaires impr�gn�es d'insecticide (MIIs) ou la pulv�risation intradomiciliaire (PID) d�insecticides � effet r�manent. Bien que ces mesures aient permis de r�duire consid�rablement la mortalit� et la morbidit� en Afrique au cours des 10 derni�res ann�es [3,4], des taux croissants de r�sistance aux insecticides ont �t� rapport�s chez les moustiques vecteurs responsables de la transmission du paludisme [5]. Cette menace a �t� reconnue par l'OMS qui a publi� un plan mondial pour la gestion de la r�sistance aux insecticides en Mai 2012. Jusqu�il y a peu, le d�veloppement d'un vaccin efficace restait un objectif non atteint dans la lutte contre le paludisme. Le seul vaccin candidat ayant achev� l��valuation de phase III est le vaccin RTS,S/AS01 (Mosquirix, GSK Vaccines). Bien que son utilisation ne soit pas encore autoris�e par les autorit�s r�glementaires nationales en Afrique subsaharienne, le vaccin RTS,S/AS01 a re�u un avis scientifique favorable de l'Agence Europ�enne des M�dicaments (EMA) en juillet 2015 pour la vaccination des enfants �g�s de 6 semaines � 17 mois [6]. Ensuite, l�OMS a recommand� l�introduction du vaccin chez les enfants �g�s de 5 � 17 mois dans le cadre d�une s�rie de projets pilotes utilisant un sch�ma d�administration � 4 doses (3 doses initiales espac�es d�au moins 4 semaines, administr�es de pr�f�rence avant l��ge de 9 mois, suivies d�une 4^�me dose administr�e 15 � 18 mois apr�s la 3^�me dose) dans les r�gions o� la transmission du paludisme est mod�r�e et �lev�e [7]. Cet article passe en revue les donn�es disponibles sur RTS,S/AS01 dans la population cibl�e par les projets pilotes.

 

 

Description du vaccin

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Le vaccin antipaludique RTS,S/AS01 cible le stade pr�-�rythrocytaire du parasite [8]. Une description d�taill�e de la formulation finale et des formulations ant�rieures du vaccin, ainsi qu�une analyse des �tudes r�alis�es chez les adultes et des essais de phase I et II chez les enfants, ont �t� publi�es pr�c�demment [9]. En bref, le vaccin se compose d�une prot�ine recombinante formant spontan�ment des pseudo-particules virales, appel�e RTS,S, associ�e au syst�me adjuvant brevet� AS01E. L'antig�ne RTS,S contient une portion de la prot�ine circumsporozoite de P. falciparum (CS) fusionn�e � l'extr�mit� amino-terminale de l'antig�ne de surface du virus de l'h�patite B (HBsAg), qui est �galement utilis� dans les vaccins homologu�s contre l'h�patite B. Pour stabiliser les particules recombinantes, la prot�ine de fusion est co-exprim�e avec la prot�ine HBsAg (S) dans Saccharomyces cerevisiae. L�AS01E est constitu� de 3-O-d�sacyl-4�-monophosphoryl-lipide-A (MPL; produit par GSK), de QS-21 (Quillaja saponaria Molina, fraction 21; sous licence par GSK d�Antigenics Inc, une filiale en propri�t� exclusive d�Agenus Inc., une soci�t� de Delaware, �tats-Unis) et de liposomes. Le vaccin RTS,S/AS01 consiste en une poudre (RTS,S lyophilis�) et une suspension (AS01E) pr�sent�es dans 2 flacons s�par�s sans agent conservateur. Le vaccin final est obtenu en reconstituant la poudre avec la suspension pour donner 1mL de liquide opalescent, incolore � brun p�le. Une dose de vaccin est obtenue en pr�levant 0,5mL du flacon apr�s reconstitution. Chaque dose contient 25 �g d�antig�ne RTS,S, ainsi que 25 �g de chaque mol�cule immunomodulatoire MPL et QS21. Le vaccin est administr� par voie intramusculaire [10].

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Divulgation des int�r�ts financiers et concurrents

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GlaxoSmithKline Biologicals SA a pay� tous les co�ts associ�s au d�veloppement et � la publication du pr�sent manuscrit. PV et LS sont des employ�s du groupe de soci�t�s GSK. PV et LS poss�dent des options d'achat d'actions / des actions restreintes dans le groupe de soci�t�s GSK.

 

 

Essais cliniques

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Parmi plus de 30 vaccins candidats antipaludiques [11], RTS,S/AS01 est le seul ayant atteint un stade d��valuation clinique avanc�, r�alis�e conform�ment aux directives de l'OMS garantissant la qualit�, l�innocuit� et l�efficacit� des vaccins recombinants ciblant les parasites Plasmodium aux stades pr�-�rythrocytaire et sanguin [12]. Une revue syst�matique du d�veloppement clinique du vaccin antipaludique RTS,S/AS fourni une vue d�ensemble r�cente des r�sultats de toutes les �tudes de phases II et III [13], ind�pendamment de la formulation du vaccin ou de la population cibl�e. Dans cet article, nous nous concentrons sur les r�sultats obtenus chez les enfants �g�s de 5 � 17 mois au moment de la premi�re vaccination, la tranche d'�ge pour laquelle l�impl�mentation pilote a �t� recommand�e par l'OMS. Un r�sum� des essais de phase II et III dans cette cat�gorie d��ge est pr�sent� dans le Tableau 1 [14-34]. L�efficacit� vaccinale (EV) et d�autres objectifs ont �t� �valu�s dans l��tude Malaria-055 (ClinicalTrials.gov: NCT00866619) [24]. Cet essai de phase III a �t� men� dans 7 pays d�Afrique subsaharienne chez 6 537 nourrissons �g�s de 6 � 12 semaines et 8 922 enfants �g�s de 5 � 17 mois au moment de la premi�re vaccination (Tableau 1) [14-34]. Les participants ont �t� r�partis al�atoirement (1:1:1) afin de recevoir 4 doses de RTS,S/AS01, 3 doses de RTS,S/AS01 et 1 dose de vaccin t�moin, ou 4 doses de vaccins t�moin aux mois 0, 1, 2 et 20 de l��tude [24]. Chez les enfants vaccin�s � l��ge de 5 � 17 mois, le vaccin t�moin �tait le vaccin antirabique pour les 3 premi�res doses et le vaccin conjugu� contre les m�ningocoques de s�rogroupe C (MenC) pour la 4^�me dose [24], et la dur�e de suivi moyenne apr�s la premi�re vaccination a �t� de 48 mois [25]. Tous les participants ont eu acc�s � des MIIs et leur utilisation a �t� �valu�e pendant toute la dur�e de l��tude. Les taux d�utilisation des MIIs ont �t� �lev�s et similaires dans les diff�rents groupes. 14 mois apr�s la premi�re dose, plus de 78% des enfants des groupes RTS,S/AS01 et t�moin utilisaient des MIIs et les taux de couverture sont rest�s �lev�s (environ 74%) jusqu�� la fin de l��tude [25].

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Efficacit� clinique

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EV contre le paludisme clinique

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Les objectifs de l'�tude d'efficacit� de phase III comprenaient l'�valuation de l�EV contre diff�rentes pr�sentations cliniques du paludisme (voir Annexe 1 pour les d�finitions principales des cas cliniques) sur diff�rents intervalles de temps [24]. L�EV contre tous les cas de paludisme a �t� �valu�e par le ratio du taux d�incidence (groupe vaccin/ groupe t�moin), en utilisant un mod�le de r�gression binomiale n�gative pour contr�ler l'interd�pendance entre les cas observ�s chez un m�me participant [26]. Les analyses d�efficacit� ont �t� effectu�es sur la cohorte conforme au protocole (CAP), comprenant les enfants ayant re�u au moins 3 doses de RTS,S/AS01 conform�ment au protocole et ayant contribu� � la surveillance de l'efficacit� � partir du 14^�me jour apr�s la dose 3, et sur la cohorte en intention-de-traitement (IDT) [35], comprenant les enfants ayant re�u au moins 1 dose de RTS,S/AS01. Les estimations d�EV contre le paludisme clinique sur diff�rents intervalles de temps �taient similaires pour les analyses r�alis�es sur les cohortes CAP (Figure 1) et IDT [35]. Dans les Figure 1, Figure 2 et Figure 3, � RTS,S/AS01 � comprend les groupes RTS,S/AS01 3-dose et 4-dose avant l�administration de la 4^�me dose; � RTS,S/AS01 3-dose � correspond au groupe des enfants ayant re�u 3 doses de RTS,S/AS01 aux mois 0, 1 et 2 et le vaccin t�moin au mois 20 ; et � RTS,S/AS01 4-dose � correspond au groupe des enfants ayant re�u les 4 doses de RTS,S/AS01 aux mois 0, 1, 2 et 20. Les fl�ches doubles indiquent la p�riode de suivi au cours de laquelle les estimations d'efficacit� du vaccin respectives ont �t� calcul�es. Les barres d'erreur indiquent les intervalles de confiance � 95%. La ligne verticale pointill�e indique le moment de l�administration de la 4^�me dose. Jusqu'au 20�me mois, les r�sultats des 2 groupes RTS,S/AS01 ont �t� regroup�s car tous les enfants avaient re�u 3 doses de vaccin. Un sch�ma de vaccination � 3 doses a permis d'obtenir une EV importante contre le paludisme clinique pendant toute la dur�e de l'�tude. La protection �tait la plus �lev�e imm�diatement apr�s la vaccination, avec 51,3% d'efficacit� (intervalle de confiance [IC] � 95%: 47,5 � 54,9) au cours des 12 premiers mois de suivi, et a diminu� avec le temps. Apr�s 18 mois de suivi, avant l�administration de la 4^�me dose, l�EV �tait de 45,7% (IC � 95%: 41,7 � 49,5). Pour toute la p�riode de l��tude, apr�s une dur�e de suivi moyenne de 48 mois, l�EV �tait de 26,2% (IC � 95%: 20,8 � 31,2) chez les enfants n�ayant re�u que 3 doses de vaccin et de 39,0% (IC � 95%: 34,3 � 43,3) chez les enfants ayant re�u la 4�me dose [6] (Figure 1). L'incidence de la maladie a �galement �t� compar�e entre les groupes vaccin�s et t�moins pour des p�riodes successives de 6 mois [36] (Figure 2). La l�gende de la Figure 2 est identique � la l�gende de la Figure 1, expliqu�e pr�c�demment. Cette analyse post-hoc doit �tre interpr�t�e avec prudence puisque les groupes n'ont �t� randomis�s qu�au d�but de l'�tude, avant la vaccination, et pourraient ne plus �tre enti�rement comparables apr�s certains intervalles en raison de l�exposition diff�rentielle � P. falciparum. Cette analyse comparative fournit n�anmoins un aper�u suppl�mentaire de l'�volution potentielle de l'EV au fil du temps. L'EV contre le paludisme clinique �tait de 67,6% (IC � 95% : 63,8 � 71,0) au cours des 6 premiers mois et a diminu� progressivement pendant les intervalles ult�rieurs pour atteindre 0,1% (IC � 95% : -9,9�9,1) au cours de la derni�re p�riode consid�r�e pour les enfants n�ayant pas re�u la 4^�me dose (� partir de 30 mois apr�s la 3^�me dose jusqu'� la fin de l'essai). Pendant la p�riode de 6 mois suivant la 4^�me dose de RTS,S/AS01, l�EV contre le paludisme clinique �tait de 42,9% (IC � 95% : 36,4 � 48,7) et a baiss� jusqu�� 14,6 % (IC � 95%: 5,8 � 22,6) pendant le dernier intervalle de l��tude (Figure 2). Ces r�sultats renforcent la conclusion qu'une 4^�me dose est n�cessaire pour maintenir une EV plus �lev�e et de plus longue dur�e. Ces estimations de l�EV �taient coh�rentes avec celles d'un essai de phase II chez des enfants de 5 � 17 mois, dans lequel l'efficacit� de 3 doses de RTS,S/AS01 a �t� �valu�e pendant 7 ans. Apr�s environ 12 mois de suivi, l�EV contre les cas de paludisme clinique (parasit�mie de P. falciparum =2 500/mm³ et temp�rature = 37,5�C) �tait de 42% (IC � 95% : 22 � 57) [16]. L�EV a baiss� jusqu�� 23,5% (IC � 95% : -0,7�41,9) pendant les 4 premi�res ann�es de suivi [37] et jusqu�� 7,0% (IC � 95%:-14,5 � 24,6) pendant la dur�e de suivi totale de 7 ans [38]. L�EV chez les nourrissons �g�s de 6 � 12 semaines a �galement �t� �valu�e dans l'essai de phase III et s'est av�r�e �tre consid�rablement plus faible que chez les enfants plus �g�s. Sur toute la p�riode de l�essai (dur�e m�diane de suivi de 38 mois apr�s la premi�re dose), l�EV contre tous les cas de paludisme clinique �tait de 18,2% (IC � 95% : 11,4�24,5) dans le groupe � 3 doses et de 26,7% (IC � 95% : 20,5�32,4) dans le groupe ayant re�u une 4�me dose [6]. Les causes de l'efficacit� plus basse chez les nourrissons ne sont pas encore bien comprises, mais pourraient inclure l'immaturit� relative du syst�me immunitaire des nourrissons, un effet inhibiteur des anticorps maternels, une certaine interf�rence immunitaire due � l�administration simultan�e des autres vaccins p�diatriques de routine, et/ou l'effet suppressif de l'exposition aux antig�nes du paludisme in utero [27]. En cons�quence, l'OMS n'a pas recommand� l'inclusion de RTS,S/AS01 dans le calendrier vaccinal du Programme �largi de Vaccination (PEV) pour les nourrissons de 6 � 12 semaines en Afrique [7]. Des analyses univari�es et multivari�es ont sugg�r� que l'efficacit� �tait semblable chez les enfants ayant commenc� la vaccination � l'�ge de 5 � 11 mois ou � l'�ge de 12 � 17 mois [25]. Cette constatation a �t� prise en compte par l'OMS lorsqu'elle a recommand� de commencer la vaccination le plus t�t possible apr�s l'�ge de 5 mois. Dans une analyse univari�e par sexe, les estimations d�EV jusqu'� 32 mois apr�s la 3^�me dose �taient l�g�rement plus �lev�es chez les gar�ons que chez les filles dans le groupe � 3 doses (37% et 32%, respectivement) et dans le groupe � 4 doses (43% et 35%, respectivement) [7]. Des analyses multivari�es ont sugg�r� que l�augmentation de l�EV observ�e apr�s la 4^�me dose �tait significativement plus �lev�e chez les gar�ons que chez les filles. Cependant, en tenant compte de toutes les analyses effectu�es par sexe, y compris celles chez les nourrissons, aucune tendance constante d�montrant une diff�rence d�efficacit� entre les gar�ons et les filles n�apparait. Aucune �vidence n'a �t� trouv�e concernant l'impact d'autres mesures de lutte antipaludique (MIIs et PID), de l'�tat nutritionnel de l'enfant et de la distance de l'�tablissement de soins le plus proche sur l�EV contre le paludisme clinique. Dans les essais de phase II et III, aucun impact majeur sur l�EV n�a �t� observ� en utilisant d�autres seuils de densit� parasitaire pour d�finir les cas de paludisme, ce qui sugg�re que toute d�finition de cas avec parasit�mie positive est suffisamment sp�cifique pour �viter une estimation biais�e de l�EV [17,18,25]. Cela peut s'expliquer par le m�canisme d'action du vaccin, qui est pr�-�rythrocytaire et limite l'infection en emp�chant la lib�ration de m�rozo�tes du foie, mais ne modifie pas la progression de la maladie et la densit� parasitaire une fois que l'infection a atteint le stade sanguin. Dans l'�tude d'efficacit� de phase III, l�EV a �galement �t� �valu�e par centre d'�tude (Figure 4). Dans la Figure 4, � RTS,S/AS01 3-dose � correspond au groupe des enfants ayant re�u 3 doses de RTS,S/AS01 aux mois 0, 1 et 2 et le vaccin t�moin au mois 20, et � RTS,S/AS01 4-dose correspond au groupe des enfants ayant re�u les 4 doses de RTS,S/AS01 aux mois 0, 1, 2 et 20; � M � signifie � mois � et � FE � signifie la fin de l��tude (en moyenne 48 mois apr�s la premi�re vaccination). Les barres d'erreur indiquent les intervalles de confiance � 95%. Les centres d��tudes sont list�s par incidence croissante de paludisme clinique mesur�e chez les nourrissons du groupe t�moin durant les 12 premiers mois de suivi. L'efficacit� variait significativement selon le centre pendant les 18 mois de suivi apr�s la 3�me dose, avec des valeurs d�EV allant de 40,2% (IC � 95% : 28,5 � 49,9) � Kombewa, Ouest du Kenya � 77,4% (IC � 95%: 26,4 � 93,1) � Kilifi, zone c�ti�re du Kenya, mais restait statistiquement significative dans tous les centres et au travers des diff�rentes intensit�s de transmission [27]. L�EV avait tendance � �tre plus faible dans les centres avec une incidence du paludisme plus �lev�e, bien que des analyses multivari�es n'aient r�v�l� aucune interaction statistiquement significative entre l�EV et la transmission [27]. Une tendance similaire avait �t� observ�e dans une �tude de phase II analysant l�EV en fonction du niveau d'exposition au paludisme [37,38], et dans des pr�visions de mod�lisation montrant une plus faible efficacit� du vaccin dans les situations de transmission �lev�e [39].

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EV contre le paludisme grave

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L�EV contre le paludisme grave sur diff�rentes p�riodes de suivi est pr�sent�e dans la Figure 3. La l�gende de la Figure 3 est identique � la l�gende de la Figure 1, expliqu�e pr�c�demment. Les estimations d�EV �taient coh�rentes pour les analyses CAP et IDT (35). � la fin de l'�tude, l�EV contre le paludisme grave n'�tait plus d�tectable dans le groupe � 3 doses, mais persistait dans le groupe � 4 doses, ce qui confirme l'importance de la 4^�me dose. Bien qu'aucune corr�lation significative n'ait �t� �tablie, les estimations d�EV semblaient plus �lev�es dans les centres ayant une intensit� de transmission plus faible, ce qui est semblable aux tendances observ�es pour l�EV contre le paludisme clinique [25]. N�anmoins, aucune conclusion d�finitive n'a pu �tre tir�e concernant l�EV contre le paludisme grave par centre d'�tude, en raison du faible nombre de cas r�sultant en de larges intervalles de confiance. 97% des enfants hospitalis�s pour un cas de paludisme grave se sont r�tablis sans s�quelles avant la fin de l'�tude, tandis que les 3% restants sont d�c�d�s ou ont surv�cu avec des s�quelles [25]. Le taux de l�talit� du paludisme grave observ� dans l��tude Malaria-055 est � l'extr�mit� inf�rieure de la fourchette de 3 � 13% pr�c�demment report�es pour des patients hospitalis�s pour paludisme grave [40-42], incluant un taux de l�talit� de 8,5% chez les patients trait�s par l�art�sunate intraveineux [43]. Une constatation importante est que, contrairement aux r�sultats jusqu'� la 4�me dose, aucune r�duction significative du nombre de cas de paludisme grave n'a �t� observ�e chez les enfants du groupe � 3 doses sur toute la p�riode d'�tude. Pour les enfants n'ayant pas re�u la 4^�me dose, un risque plus �lev� de paludisme grave est apparu � partir du 21^�me mois jusqu�� la fin de l'�tude, en particulier dans les centres avec un taux �lev� de transmission du paludisme [25]. Cela pourrait �tre compatible avec un effet rebond apparaissant lorsque la protection induite par le vaccin diminue apr�s une p�riode initiale de risque r�duit d'infection par P. falciparum, menant � un retard dans l'acquisition de l'immunit� naturelle. Cependant, le nombre plus �lev� de cas graves dans ce groupe pourrait aussi �tre d� au hasard puisque l'incidence du paludisme grave �tait faible et tr�s variable dans le temps pour les 3 groupes. De plus, aucune augmentation du nombre de cas cliniques de paludisme n'a �t� signal�e au cours de la m�me p�riode de l'�tude. N�anmoins, dans un essai de phase II chez des enfants de la m�me cat�gorie d'�ge, une p�riode de risque accru de paludisme clinique avait �t� observ�e au cours de la 5^�me ann�e apr�s la primovaccination [38]. Une 4^�me dose de RTS,S/AS01 permet d�am�liorer et d��tendre la protection contre le paludisme grave tout en �vitant l�augmentation du risque pendant au moins 2 ans apr�s cette 4^�me dose.

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Autres crit�res d��valuation de l�EV

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L�EV de RTS,S/AS01 contre les hospitalisations dues au paludisme a �galement �t� �valu�e et �tait de 41,5% (IC � 95%: 29,1 � 51,7) apr�s 18 mois de suivi. Au cours d'un suivi m�dian de 30 mois, les estimations d�EV �taient de 18,1% (IC � 95%: 1,1 � 32,3) dans le groupe � 3 doses et de 40,1% (IC � 95%: 26,2�51,5) dans le groupe � 4 doses. Sur toute la p�riode d'�tude, l�EV n'�tait plus statistiquement significative chez les enfants n'ayant re�u que 3 doses (12,1%, IC � 95%: -5,0 � 26,4), mais restait significative dans le groupe ayant re�u la 4^�me dose (37,2%, IC � 95%: 23,6 � 48,5) [6]. Dans l��tude prospective de phase III, l�EV contre la mortalit� toutes causes confondues ou contre la mortalit� li�e au paludisme n'a pas �t� d�montr�e. En effet, un faible taux de l�talit� a �t� observ� dans tous les groupes, probablement en raison de la qualit� des soins de sant� re�us par les enfants inclus dans cet essai. Un des centres de l��tude a rapport� une r�duction de 70% de la mortalit� toutes causes confondues chez les participants par rapport aux enfants qui n��taient pas inclus dans l��tude [44]. L�absence d�impact de RTS,S/AS01 sur la mortalit� dans cette �tude n'exclut cependant pas un impact potentiel dans des conditions de terrain. L�impl�mentation pilote et les �tudes de phase IV permettront d'�tudier davantage l�EV en mati�re de mortalit�.

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EV contre les diff�rentes souches de P. falciparum

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Il existe diff�rentes variantes de la prot�ine CS dans les populations de P. falciparum. Cependant, la r�gion centrale de la prot�ine CS contenant des r�p�titions d'acides amin�s NANP, incluse dans la prot�ine de fusion RTS, est l'�pitope principal des cellules B, et est bien conserv�e dans les diff�rentes souches de P. falciparum. La r�gion C-terminale de la prot�ine CS est plus polymorphe et contient les �pitopes de cellules T Th2R et Th3R, �galement inclus dans la prot�ine de fusion RTS. L�analyse des s�quences Th2R et Th3R de parasites isol�s chez des adultes semi-immuns ou chez des enfants de 1 � 4 ans inclus dans les essais de phase II n'a montr� aucune diff�rence significative en termes de pr�valence des s�quences contenues dans le vaccin ou d'autres all�les entre les individus ayant re�u le vaccin RTS,S/AS et le vaccin t�moin [45-47]. Une �tude plus r�cente a �valu� le polymorphisme g�n�tique de la prot�ine CS de P. falciparum pr�lev�s chez des enfants infect�s des groupes RTS,S/AS01 et t�moin du grand essai d'efficacit� de phase III [28]. Les r�sultats ont confirm� que RTS,S/AS01 offrait au minimum une protection partielle contre toutes les souches de P. falciparum, mais semblait �tre significativement plus efficace pour pr�venir le paludisme caus� par des parasites avec une s�quence CS correspondante � la souche vaccinale. Par cons�quent, l'efficacit� globale de RTS,S/AS01 pourrait d�pendre de la proportion de parasites correspondants � la souche vaccinale, qui �tait de moins de 10% dans cette �tude [28]. Cela signifie que l�EV de RTS,S/AS01 observ�e dans l'essai de phase III refl�te son efficacit� dans un environnement avec seulement une faible proportion de parasites correspondant � la souche vaccinale.

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Impact sur la sant� publique

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L'efficacit� vaccinale est une mesure importante pour comprendre l'impact potentiel d'un vaccin, mais elle reste une valeur relative qui est seulement indicative de la proportion de cas de maladie �vit�s. L'EV ne donne pas d'information sur le nombre absolu de cas qu'un vaccin peut pr�venir. Il est donc �galement important de calculer le nombre absolu de cas de paludisme �vit�s suite � la vaccination par RTS,S/AS01 lors de l'essai de phase III, afin de mieux comprendre ses avantages potentiels pour la sant� publique. Le nombre de cas pouvant �tre �vit�s par une intervention d�pend directement du nombre de cas survenant dans la population (incidence de base). Dans l'essai de phase III, l'impact de RTS,S/AS01 sur le paludisme a donc �t� �valu� par centre d'�tude, et est exprim� comme le nombre de cas �vit�s, correspondant � la somme des diff�rences trimestrielles de l'incidence des cas entre les enfants du groupe t�moin et les enfants vaccin�s (cohorte IDT). Sur la dur�e de l'�tude, le nombre de cas de paludisme clinique �vit�s pour 1 000 enfants vaccin�s variait parmi les centres d��tude entre 215 et 4 443 (1 363 cas en moyenne, IC � 95%: 995 � 1 797) dans le groupe � 3 doses et entre 205 et 6 565 (1 774 cas en moyenne, IC � 95%: 1 387 � 2 186) dans le groupe � 4 doses (Figure 4). Bien que le nombre de cas de paludisme �vit�s ait continu� � s�accumuler jusqu'� la fin de l'�tude dans les 2 groupes, la 4�me dose de vaccin a entra�n� une augmentation du b�n�fice en termes d'impact par rapport au sch�ma de vaccination � 3 doses. L'impact le plus important en termes de nombre de cas de paludisme �vit�s a �t� observ� dans les r�gions o� l'incidence du paludisme �tait le plus �lev�e [25]. Un impact positif du RTS,S/AS01 a �t� observ� sur toute la p�riode d'�tude en termes de nombre de cas de paludisme grave �vit�s par 1 000 enfants ayant re�u 4 doses de vaccin [25]. En raison de la plus faible incidence du paludisme grave, aucune conclusion ne peut �tre tir�e de l'analyse par centre d'�tude. Quatre groupes ind�pendants ont �labor� des mod�les math�matiques pour �valuer l'impact de RTS,S/AS01 sur la sant� publique et le rapport co�t-efficacit� [48]. Les donn�es de l'essai de phase III ont �t� utilis�es pour param�trer ces mod�les. Un ensemble d'hypoth�ses harmonis�es � la suite d'une initiative de l'OMS a �t� utilis�, comprenant les param�tres d�mographiques et l'acc�s aux traitements antipaludiques, et tenant compte des diff�rentes intensit�s de transmission du paludisme. Les 4 mod�les ont tous pr�dit une efficacit� initiale �lev�e, suivie par un d�clin rapide au cours des 12 premiers mois [49]. Tous les mod�les ont pr�vu la possibilit� d'un d�placement de l'�ge du paludisme vers des individus plus �g�s, en supposant que la combinaison de toutes les mesures pr�ventives mises en �uvre dans les programmes de lutte contre le paludisme retarderait l'acquisition de l'immunit� naturelle.

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Immunog�nicit�

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Dans l'essai de phase III, l'immunog�nicit� a �t� �valu�e en mesurant les concentrations d'anticorps anti-CS dans la cohorte CAP pour l'immunog�nicit� (les 200 premiers enfants dans chaque centre). Les titres moyens g�om�triques (TMGs) d�anticorps anti-CS ont �t� quantifi�s avant la vaccination, 1 mois apr�s la 3^�me dose, imm�diatement avant et 1 mois apr�s la 4�me dose, aux mois d'�tude 32 et 44, et � la fin de l'�tude. Les TMGs d�anticorps anti-CS les plus �lev�s ont �t� mesur�s 1 mois apr�s la 3^�me dose (avec 99,9% d'enfants s�ropositifs). Au 20^�me mois (avant la 4^�me dose), les TMGs d�anticorps anti-CS avaient diminu� de 18 fois chez les enfants qui avaient re�u RTS,S/AS01. Dans le groupe t�moin, les TMGs d�anticorps anti-CS sont rest�s tr�s faibles tout au long de l'�tude, ce qui sugg�re qu'apr�s une piq�re de moustique infect�, l'exposition aux sporozo�tes circulants avant qu'ils ne p�n�trent dans les h�patocytes est trop faible pour permettre l'induction d'une r�ponse �lev�e en termes d�anticorps anti-CS (Figure 5). Dans la Figure 5, � RTS,S/AS01 � comprend les groupes RTS,S/AS01 3-dose et 4-dose avant l�administration de la 4^�me dose; � RTS,S/AS01 3-dose � correspond au groupe des enfants ayant re�u 3 doses de RTS,S/AS01 aux mois 0, 1 et 2 et le vaccin t�moin au mois 20; � RTS,S/AS01 4-dose � correspond au groupe des enfants ayant re�u les 4 doses de RTS,S/AS01 aux mois 0, 1, 2 et 20; et � T�moin � correspond au groupe des enfants ayant re�u le vaccin t�moin aux mois 0, 1 et 2 (pour les 3 premi�res doses) et au mois 20 (pour la 4^�me dose). � TMG � correspond au titre moyen g�om�trique, � CS � � la prot�ine circumsporozoite et � EU � aux unit�s ELISA. Les barres d'erreur indiquent les intervalles de confiance � 95%. La ligne verticale pointill�e indique le moment de l�administration de la 4^�me dose. Une r�gression lin�aire effectu�e apr�s 18 mois de suivi (c-�-d. avant la 4^�me dose) a montr� que les r�ponses anti-CS �taient significativement plus �lev�es chez les enfants qui �taient plus jeunes au moment de la vaccination (5�11 mois versus 12�17 mois) et chez les enfants qui vivaient dans un contexte de transmission plus forte [27]. Apr�s l'administration de la 4^�me dose, les TMGs d�anticorps anti-CS ont augment� de 9 fois, mais sans atteindre le niveau observ� 1 mois apr�s la 3^�me dose (Figure 5). Les plus faibles niveaux d'anticorps anti-CS observ�s apr�s la 4^�me dose par rapport � la 3^�me dose pourraient soulever des questions par rapport � une diminution potentielle de la r�ponse immunitaire contre l�antig�ne CS lors de l�administration de doses ult�rieures de RTS,S/AS01. Il convient toutefois de noter que la 4^�me dose am�liore l�EV par rapport aux enfants n�ayant re�u que 3 doses de RTS,S/AS01. Le m�canisme responsable de cette immunog�nicit� r�duite contre l�antig�ne CS apr�s la 4^�me dose de RTS,S/AS01 est probablement diff�rent du m�canisme observ� pour les vaccins polysaccharidiques non-conjugu�s compte tenu des caract�ristiques de la r�ponse immunitaire anti-CS, principalement l'induction de r�ponses des lymphocytes T CD4+ [14,19,50] et des lymphocytes B m�moire sp�cifiques au CS [50]. De plus, des cin�tiques d�anticorps anti-CS semblables ont �t� observ�es pr�c�demment dans une �tude de phase II lorsque la 3^�me dose �tait retard�e et RTS,S/AS01 �tait administr� selon un sch�ma de vaccination � 0, 1 et 7 mois [17]. Des donn�es r�centes de cette �tude sugg�rent toutefois que les augmentations de concentration et d�avidit� des anticorps observ�es apr�s des vaccinations successives pourraient �tre associ�es � une r�duction du risque de paludisme [51]. Bien qu�aucun seuil de protection n'ait pu �tre �tabli pour les anticorps anti-CS [19,20,52], les �tudes de phase II chez les adultes [53] et les enfants de 5 � 17 mois [21] ont montr� que les anticorps anti-CS et les lymphocytes T CD4+ sp�cifiques au CS sont associ�s � une protection contre les infections par P. falciparum et les cas de paludisme clinique. Dans une �tude r�cente mod�lisant la relation entre la dynamique des titres d'anticorps anti-CS et la dur�e de l�EV en utilisant les donn�es de l'essai de phase III, les titres d'anticorps anti-CS �taient pr�dictifs de l�EV contre les infections par P. falciparum � travers diff�rents groupes d'�ge et diff�rents contextes de transmission du paludisme [54]. La dynamique des titres d'anticorps anti-CS apr�s la vaccination sugg�re que la r�ponse humorale comporte une composante de courte dur�e et une composante de longue dur�e, avec une r�ponse de longue dur�e plus importante et une augmentation de la persistance des anticorps apr�s une 4^�me vaccination. Ce mod�le, associ� � l'immunog�nicit� et aux donn�es d�EV chez les enfants de 5 � 17 mois, renforce l'hypoth�se selon laquelle l'administration de la 4^�me dose pr�sente des avantages durables, m�me si les taux d'anticorps restent inf�rieurs � ceux observ�s 1 mois apr�s la 3^�me dose.

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Innocuit� et tol�rabilit� du vaccin

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Dans chaque essai clinique, l'innocuit� et la tol�rabilit� ont �t� �valu�es pour la cohorte totale d�enfants vaccin�s, comprenant tous les enfants ayant re�u au moins 1 dose de vaccin.

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R�actog�nicit�

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Dans la grande �tude d'efficacit� et d�innocuit� de phase III, la r�actog�nicit� chez les enfants de 5 � 17 mois a �t� �valu�e chez les 200 premiers enfants recrut�s dans chaque centre d'�tude. L�incidence des sympt�mes locaux sollicit�s activement �tait l�g�rement plus �lev�e chez les enfants qui avaient re�u RTS,S/AS01 que dans le groupe t�moin, et la douleur au point d'injection �tait le sympt�me local le plus commun�ment signal� (Tableau 2). Seuls quelques enfants ont pr�sent� des sympt�mes locaux de grade 3 apr�s avoir re�u RTS,S/AS01, et aucun n'a �t� signal� apr�s une dose de vaccin t�moin. L�incidence des sympt�mes g�n�raux sollicit�s activement �tait aussi plus faible dans le groupe t�moin (Tableau 2). Le sympt�me g�n�ral le plus souvent signal� dans les deux groupes �tait la fi�vre (temp�rature axillaire = 37,5�C). Au cours des 3 premi�res doses, la fi�vre a �t� signal�e apr�s 31,1% des doses de RTS,S/AS01 et 13,4% des doses de vaccin antirabique. Les sympt�mes de grade 3 �taient rares, mais une fi�vre de grade 3 (temp�rature axillaire > 39,0�C) a �t� signal�e apr�s 2,5% des doses de RTS,S/AS01 [29]. Il n'y a pas eu d'augmentation notable de l'incidence des sympt�mes g�n�raux sollicit�s activement apr�s la 4^�me dose de RTS,S/AS01 par rapport aux 3 premi�res doses. La fi�vre est demeur�e le sympt�me le plus fr�quemment signal� � la fois apr�s la 4^�me dose de RTS,S/AS01 et apr�s la dose du vaccin t�moin MenC au 20^�me mois (apr�s respectivement 36,3% et 7,1% des doses). Apr�s la 4^�me dose de RTS,S/AS01, de la fi�vre de grade 3 a �t� signal�e chez 5,3% des enfants [25].

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Ev�nements ind�sirables et signaux relatifs � la s�curit� du vaccin

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Aucune diff�rence significative en termes d'incidence globale d��v�nements ind�sirables (EIs) n'a �t� observ�e entre les groupes RTS,S/AS01 et t�moin chez les enfants de 5 � 17 mois. Au moins 1 EI a �t� signal�e spontan�ment dans les 30 jours apr�s une des 3 premi�res doses chez 86,1% (IC � 95%: 84,2 � 87,8) des enfants ayant re�u le vaccin RTS,S/AS01 et chez 86,8% (IC � 95% : 84,1 � 89,2) des enfants du groupe t�moin [29]. La proportion d�enfants signalant spontan�ment des EIs dans les 30 jours apr�s la 4^�me dose �tait de 36,2% (IC � 95% : 32,5 � 40,0) dans le groupe RTS,S/AS01 4 doses, 32,1% (IC � 95%: 28,5�35,9) dans le groupe RTS,S/AS01 3 doses, et 34,0% (IC � 95%: 30,3 � 37,8) dans le groupe t�moin. Les infections des voies respiratoires sup�rieures, le paludisme et la fi�vre �taient les EIs les plus fr�quemment signal�es spontan�ment dans les 3 groupes pendant toute la dur�e de l'�tude [25]. En plus des sympt�mes locaux activement sollicit�s et consid�r�s comme �tant li�s � la vaccination, une �valuation des EIs signal�es spontan�ment dans les 30 jours suivant la vaccination a identifi� 3 EIs potentiellement li�es � la vaccination avec RTS,S/AS01: l�induration au point d'injection, les vomissements et la diarrh�e [10]. L'incidence des �v�nements ind�sirables graves (EIGs) sur la dur�e de l'�tude est pr�sent�e dans le Tableau 3. L'incidence globale des EIGs dans l'essai de phase III �tait l�g�rement plus faible chez les enfants ayant re�u RTS,S/AS01 que dans le groupe t�moin, conform�ment aux r�sultats de l'analyse combin�e des donn�es d�innocuit� issues des essais de phase II [55] dans lesquelles les vaccins RTS,S/AS01 et RTS,S/AS02 �taient significativement associ�s � une diminution du risque relatif de EIG par rapport au groupe t�moin. Une diminution de l'incidence des pneumonies signal�es comme EIGs a �galement �t� not�e dans l'analyse des �tudes de phase II [55], mais cette observation n'a pas �t� confirm�e dans l'essai de phase III, o� la pneumonie a �t� �valu�e en tant que crit�re d'efficacit�. Comme on pouvait s'y attendre pour une population p�diatrique africaine, le paludisme, la pneumonie, la gastro-ent�rite et l'an�mie �taient des EIGs fr�quemment signal�es [25]. Les cas de pneumonie et de gastro-ent�rite �taient r�partis de mani�re homog�ne entre les groupes, alors que l'incidence du paludisme et de l'an�mie �tait plus faible dans les groupes RTS,S/AS01. Toutes les convulsions apparaissant dans les 30 jours suivant la vaccination ont �t� report�es comme des EIGs afin de maximiser la collecte de donn�es concernant les crises convulsives g�n�ralis�es qui avaient �t� identifi�es pr�c�demment comme des EIs pr�sentant un int�r�t particulier [55]. Bien que ces observations n'�taient pas statistiquement significatives, un taux plus �lev� de convulsions (niveaux 1-3 selon la d�finition du groupe de travail collaboratif de Brighton) dans les 7 jours suivant les 3 premi�res doses de vaccin a �t� observ� dans le groupe RTS,S/AS01 (1,04 pour 1 000 doses) par rapport au groupe t�moin ayant re�u le vaccin antirabique (0,57 pour 1 000 doses), avec un risque relatif (RR) de 1,8 (IC � 95%: 0,6 � 4,9). End�ans les 30 jours apr�s la vaccination, le taux global d'enfants ayant pr�sent� des convulsions f�briles �tait similaire dans les groupes RTS,S/AS01 (39 enfants sur 5 948; 1,0%) et t�moin (17 enfants sur 2 974; 0,8%) [6]. L'incidence des convulsions dans les 7 jours apr�s la 4�me dose �tait de 2,5 pour 1 000 doses de RTS,S/AS01 et de 0,4 pour 1 000 doses dans le groupe t�moin [6]. Toutes les convulsions f�briles survenues dans les 7 jours suivant la vaccination ont �t� consid�r�es comme potentiellement li�es � la vaccination en se basant sur la relation temporelle et une explication physiologique plausible. Dans l'essai d'efficacit� de phase III, un d�s�quilibre num�rique des cas de m�ningite a �t� observ� apr�s les 3 premi�res doses. Dans les 20 mois de suivi apr�s la 1^�re dose, 16 cas ont �t� identifi�s chez les 5 948 enfants ayant re�u RTS,S/AS01, et 1 cas chez les 2 974 enfants du groupe t�moin (RR = 8,0 (IC � 95%: 1,1 � 60,3)) [6,27]. Du 21^�me mois jusqu�� la fin de l��tude, 5 cas suppl�mentaires de m�ningite ont �t� signal�s dans les groupes RTS,S/AS01 (3 dans le groupe 3 doses et 2 dans le groupe 4 doses) et aucun dans le groupe t�moin [25,36]. Pendant toute la p�riode de suivi d'environ 4 ans, 11 cas ont �t� signal�s dans le groupe RTS,S/AS01 4 doses, 10 cas dans le groupe RTS,S/AS01 3 doses, et 1 cas dans le groupe t�moin [25].

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Par contre, aucune disparit� n'a �t� observ�e chez les enfants �g�s de 6 � 12 semaines. De plus, aucune relation temporelle avec la vaccination n'a �t� �tablie et les �tiologies des m�ningites �taient diverses. Une grande partie des cas (11) ont �t� identifi�s dans le centre d��tude de Lilongwe au Malawi, mais aucune �pid�mie de m�ningite n'a �t� signal�e dans ce centre. Ce d�s�quilibre est tr�s probablement le fruit du hasard et peut �tre expliqu� par le faible nombre de cas dans le groupe t�moin (1 seul cas chez 2 974 enfants suivi durant 4 ans en moyenne, compar� � 6 cas chez les 2 179 nourrissons du groupe t�moin suivi durant 3 ans en moyenne). N�anmoins, la m�ningite est consid�r�e comme un risque potentiel qui sera �troitement surveill� et �valu� dans les essais de phase IV. Dans des analyses suppl�mentaires r�alis�es pour �valuer l'effet rebond potentiel du vaccin RTS,S/AS01, l'incidence des hospitalisations dues au paludisme grave avec > 5 000 parasites par mm³ et coma (un Score de Coma de Blantyre (SCB) < 3), compatible avec le paludisme c�r�bral, semblait plus �lev�e dans les groupes RTS,S/AS01 que dans le groupe t�moin. Comme cette analyse n'�tait pas planifi�e dans le protocole, le diagnostic de paludisme c�r�bral n'a pas �t� confirm� cliniquement et le faible SCB pourrait avoir �t� la cons�quence d'autres maladies concomitantes. Au cours des 20 premiers mois, avant la 4^�me dose, 22 cas d�hospitalisations dues au paludisme avec un faible SCB ont �t� identifi�s parmi les 5 948 enfants ayant re�u RTS,S/AS01, tandis que 6 cas sont apparus parmi les 2 974 enfants du groupe t�moin. Du 21^�me mois jusqu'� la fin de l'�tude, 9 autres cas ont �t� identifi�s parmi les 2 719 enfants ayant re�u 3 doses de RTS,S/AS01, 12 cas parmi les 2 681 enfants ayant re�u 4 doses de RTS,S/AS01 et 4 cas parmi les 2 702 enfants du groupe t�moin [36]. Une telle disparit� n'a pas �t� retrouv�e chez les enfants �g�s de 6 � 12 semaines. Il est difficile de trouver une explication biologiquement plausible pour un effet direct d�un vaccin pr�-�rythrocytaire sur la pathogen�se du paludisme grave survenant pendant le stade sanguin. En effet, le d�lai entre la vaccination et l�apparition des cas ne supporte ni un effet direct de la vaccination, ni un effet indirect li� � l'acquisition tardive de l'immunit� naturelle. L'augmentation de l�incidence du paludisme grave mentionn�e pr�c�demment dans le groupe 3 doses �tait principalement due � un nombre excessif de cas avec d�autres marqueurs de s�v�rit� qu�un SCB faible. La disparit� observ�e peut donc �tre une d�couverte fortuite, mais des changements dans la r�partition des �ges et la pr�sentation clinique du paludisme grave due � la protection conf�r�e initialement par le vaccin et l'acquisition retard�e de l'immunit� naturelle ne peuvent pas �tre exclu. L'incidence du paludisme grave (y compris le paludisme c�r�bral) sera �troitement surveill�e dans les �tudes de phase IV. En raison de la qualit� des soins m�dicaux fournis aux participants, la mortalit� observ�e dans l��tude n'est pas repr�sentative de la mortalit� globale en situation r�elle en Afrique et les r�sultats des analyses de mortalit� doivent �tre interpr�t�s avec prudence. � la demande de l'OMS, la mortalit� toutes causes confondues a n�anmoins �t� �valu�e par sexe dans une analyse post-hoc, et le taux de mortalit� semblait �tre 2 fois plus �lev� chez les filles ayant re�u RTS,S/AS01 que chez les filles ayant re�u le vaccin t�moin (123/5 091 vs 33/2 603, tous �ges confondus). Ce d�s�quilibre �tait largement d� � la faible mortalit� f�minine dans le groupe t�moin [56,57]. Une telle disparit� n'a pas �t� observ�e chez les gar�ons. De plus, les taux de mortalit� en fonction du sexe ne sont pas disponibles pour les pays/communaut�s dans lesquels l'�tude a �t� r�alis�e. Cette analyse, qui n'�tait pas pr�vue par le protocole, a pu �tre affect�e par des facteurs confondants, tels que l�administration concomitante des vaccins du PEV, la malnutrition et le statut VIH. Aucun des d�c�s n'a �t� consid�r� comme li� � la vaccination par les investigateurs de l'�tude et la diff�rence n'�tait pas li�e � un �v�nement sp�cifique mais � des causes multiples, comprenant des maladies infectieuses, des traumatismes et le paludisme. L�impl�mentation pilote fournira des informations suppl�mentaires sur l'impact de RTS,S/AS01 sur les disparit�s li�es au sexe et les taux de mortalit� globaux.

 

 

Nous avons montr� qu�un sch�ma vaccinal � 4 doses du vaccin RTS,S/AS01 est efficace et offre le plus de b�n�fices contre le paludisme clinique et le paludisme grave chez les enfants �g�s de 5 � 17 mois au moment de la premi�re vaccination. Toutes les pr�visions de mod�lisation sugg�rent qu'un nombre substantiel de cas de paludisme clinique, de paludisme grave et de d�c�s dus au paludisme pourrait �tre �vit� en administrant RTS,S/AS01 � 6, 7�, 9 et 27 mois, en particulier dans les situations de transmission mod�r�e � forte en Afrique subsaharienne. Nous avons �galement montr� que le vaccin a un profil d�innocuit� acceptable dans la cat�gorie d'�ge vis�e pour l�impl�mentation. Les EIs identifi�es comme potentiellement li�es � la vaccination au cours des essais cliniques ont �galement �t� rapport�es apr�s l'administration d'autres vaccins homologu�s. Le seul risque identifi� est l'apparition de convulsions f�briles dans les 7 jours suivant la vaccination chez les enfants �g�s de 5 mois ou plus. Des incertitudes concernant certaines observations, telles que les m�ningites, le paludisme c�r�bral et la mortalit� par sexe, seront �valu�es en profondeur dans les �tudes de phase IV et pendant l�impl�mentation pilote.

 

 

Les auteurs ne d�clarent aucun conflit d'int�r�ts.

 

 

Tous les auteurs ont particip� � la recherche documentaire et � l'interpr�tation des donn�es pr�sent�es. Tous les auteurs ont contribu� de mani�re critique au d�veloppement du manuscrit. Tous les auteurs approuvent et assument la responsabilit� du contenu de ce manuscrit.

 

 

Les auteurs remercient William Zonta (XPE Pharma & Science, Belgique c/o GSK Vaccines) pour la coordination du d�veloppement de la publication, Joke Vandewalle et Petronela M. Petrar (XPE Pharma & Science, Belgique) pour la r�daction et Claire Verbelen pour la traduction du manuscrit.

 

 

Annexe 1: encadr�: principales d�finitions des cas de paludisme cliniques et graves dans l��tude de Phase III

 

 

Tableau 1: r�sum� des essais cliniques de phase II et III pour le vaccin RTS,S/AS01 chez les enfants de 5 � 17 mois au moment de la premi�re dose

Tableau 2: incidence (% (intervalle de confiance � 95%)) des sympt�mes locaux et g�n�raux sollicit�s activement pendant la p�riode de suivi de 7 jours apr�s les 3 premi�res doses (par dose) et apr�s la 4�me dose chez les enfants �g�s de 5 � 17 mois au moment de la premi�re vaccination (cohorte totale vaccin�e pour la r�actog�nicit�)

Tableau 3: pourcentage (% (intervalle de confiance � 95%)) de participants avec des �v�nements ind�sirables graves signal�s pendant une p�riode de suivi de 18 mois apr�s la 3�me dose et jusqu�� la fin de l��tude de phase III chez les enfants �g�s de 5 � 17 mois (cohorte totale vaccin�e)

Figure 1: efficacit� vaccinale contre tous les �pisodes de paludisme clinique pendant diff�rentes p�riodes de suivi depuis la 3�me dose dans l�essai de phase III, pour les enfants �g�s de 5 � 17 mois (cohorte conforme au protocole)

Figure 2: efficacit� vaccinale contre tous les �pisodes de paludisme clinique, exprim�e en incidence comparative du paludisme clinique stratifi� pour des p�riodes de suivi de 6 mois dans l�essai de phase III, pour les enfants �g�s de 5 � 17 mois (cohorte conforme au protocole)

Figure 3: efficacit� vaccinale au cours d�une p�riode de suivi moyenne de 48 mois et cas de paludisme clinique �vit�s pour 1000 enfants vaccin�s au cours de l�essai de phase III, par centre, pour les enfants �g�s de 5 � 17 mois (cohorte en intention-de-traitement)

Figure 4: efficacit� vaccinale contre les �pisodes de paludisme grave pendant diff�rentes p�riodes de suivi depuis la 3�me dose dans l�essai de phase III, pour les enfants �g�s de 5 � 17 mois (cohorte conforme au protocole)

Figure 5: TMGs d�anticorps anti-CS pour les enfants �g�s de 5 � 17 mois (cohorte conforme au protocole pour l�immunog�nicit�)

 

 

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