Zusammenfassung

Abstract

Lernziele

Nach Lektüre dieses Beitrags ...

• wissen Sie um die Erreger und die Übertragungswege der Dengueinfektion,

• ist Ihnen die Problematik der Vorbeugungs- und Bekämpfungsmaßnahmen bekannt,

• kennen Sie die Symptomatik der Erkrankung,

• können Sie die diagnostische Wertigkeit gängiger Testsysteme abschätzen.

Endemiegebiete und Infektionen von Reisenden gemäß GeoSentinel

Weltweit infizieren sich geschätzt 50 Mio. Menschen in etwa 100 Ländern mit dem Denguevirus. Ursächlich dafür ist die zunehmende Verbreitung der Vektoren, allen voran Aedes albopictus, in den Tropen- und Subtropen sowie mittlerweile auch im Mittelmeerraum [1].

Die proportionale Morbidität von Denguefieber bei allen Reiserückkehrern liegt zwischen 1,4% [2] und 3,3% [3]. In den letzten 10 Jahren ist sie bei Rückkehrern mit Fieber deutlich angestiegen von 1% [3] auf 16% [4].

Die Inzidenz von Denguevirusinfektionen bei Reiserückkehrern aus Endemiegebieten reicht von 10,2 bis 30 pro 1000 Personen, abhängig vom Reiseziel und der Reisedauer (Tab. 1; [5]).

Die Surveillance Netzwerke TropNet und GeoSentinel beobachten ebenfalls relativ konstant in den letzten 20 Jahren, dass

der größte Anteil der Dengueinfektionen aus Südostasien importiert wird (Tab. 2).

Damit stellt heute die Denguevirusinfektion bei Reiserückkehrern aus Südostasien und der Pazifikregion, die Fieber haben, die wichtigste Differenzialdiagnose dar, während die Malaria eine mittlerweile sehr untergeordnete Rolle spielt.

Krankheitsbild und Komplikationen

Die Denguevirusinfektion kann milde grippeartige Symptome

verursachen oder zu ernsten Komplikationen wie Hämorrhagien oder einem schweren Schocksyndrom

führen. Der klinische Alltag zeigt, dass alle Syndrome fließend ineinander übergehen und der Schweregrad nicht immer eindeutig anhand der Falldefinitionen festzulegen ist.

In den ressourcenarmen Regionen dieser Welt besteht oft nur die Möglichkeit, aufgrund des klinischen Bildes zu einer Diagnose zu finden. Wie schwierig es sein kann, hier die richtigen Schwerpunkte zu setzten, spiegeln die mehrfachen Anpassungen der Falldefinitionen der WHO

seit 1975 wider (Tab. 3). Die neue Klassifikation von 2009 scheint nun im klinischen Setting der Hochendemiegebiete mit hoher Sensitivität den Schwergrad der Erkrankung zu bestimmen [6]. Dennoch blieb die letzte Version von 2009 nicht ohne Kritik. Es wurde bemängelt, dass die Unterscheidung in nur 2 Kategorien ungenau und aufgrund der gewählten Parameter fehlerbehaftet sei [7]. Auch die Nützlichkeit in Bezug auf Spezifität und Sensitivität außerhalb von Hochendemiegebieten wurde als gering angesehen [3].

Eine Bedingung bleibt grundsätzlich mit der Diagnose einer Denguevirusinfektion verbunden, nämlich die adäquate Exposition als Reisender, Einwohner eines Endemiegebietes oder im Rahmen eines aktuellen Ausbruchs.

In der Regel treten bei der Denguevirusinfektion Fieber und eine dazugehörige Allgemeinsymptomatik auf mit deutlichem Krankheitsgefühl, Kopf-Glieder-Schmerzen und Abgeschlagenheit. Der Tourniquet-Test

wird positiv¹.

Ob es tatsächlich völlig asymptomatische Verläufe gibt, ist unklar, da aufgrund der Kreuzreaktivität mit anderen Flaviviren einfache serologische Antikörpernachweise unspezifisch sind [1].

Die Inkubationszeit beträgt etwa 4 bis 10 Tage; der Verlauf ist wie bei vielen Viruserkrankungen dreiphasig („All infectious diseases are kinetic, consisting of the invasion of the microorganism [afferent phase] followed by the host response [efferent phase], including disease and elimination of the organism.“) [8].

In der ersten Phase, die zwischen 2 und 7 Tagen andauern kann, hat der Patient ein deutliches Krankheitsgefühl, Fieber bis 40°C und heftige Kopf-Muskel- und Gelenkschmerzen. Ein makulopapulöser Hautausschlag, milde Blutungszeichen (Petechien, Blutungen aus Einstichstellen) und Erbrechen können hinzukommen. Laborchemisch finden sich eine leichte Leuko- und Thrombopenie und mäßig erhöhte Transaminasen. Nach dieser Phase gesundet ein Großteil der Patienten.

In der zweiten Phase können v. a. Kinder und junge Erwachsene das Dengue-Schocksyndrom entwickeln, das von Halstead [8] jüngst auch als „dengue vascular permeability syndrome“

(DVPS) bezeichnet wurde. Damit wird der Pathomechanismus des progredienten Flüssigkeitsverlusts in den sog. „dritten Raum“ in den Mittelpunkt gestellt. Auch Wilder-Smith und Tambyah [9] konstatierten, dass die größte Gefahr für den Patienten vom Kapillarlecksyndrom ausgehe. Blutungen sind sekundär bei diesem Phänomen, eine eigentliche Blutungsneigung durch Veränderung der Gerinnung besteht bei der Denguevirusinfektion in der Regel nicht [10].

Das DVPS tritt plötzlich auf, erkennbar am Anstieg des Hämatokrits, der Hypoproteinämie und dem Auftreten von Pleuraergüssen oder Aszites. Entwickelt sich ohne adäquate Therapie ein manifester Schock mit Hypotension, kann dieser zum Organversagen und Tod führen. Wenn Blutungen

auftreten, so finden sich diese bei Erwachsenen vorwiegend aus den Schleimhäuten oder in die Haut [1]. Signifikante gastrointestinale Blutungen beruhen häufig auf bereits vorbestehenden Ulzera oder Gastritiden. Bei Kindern wurden Blutungen meist nur infolge einer inadäquaten, verspäteten oder gar nicht initiierten Schocktherapie gesehen [7]. Enzephalopathien und sehr selten Myokarditiden und Hepatitiden ohne das Vorhandensein eines Kapillarlecks wurden ebenfalls beobachtet. Das Leck schließt sich von selbst innerhalb von 24–36h [8].

Die dritte Phase umfasst die Rekonvaleszenz, die durchaus länger andauern kann und in der häufig Bradykardie, ventrikuläre Extrasystolen und Juckreiz beobachtet werden.

Epidemiologische Daten zur Denguevirusinfektion, aber auch Informationen zum klinischen Verlauf und möglichen Komplikationen stützen sich auf die Daten der Surveillance-Systeme der Länder, in denen diese Erkrankung auftritt. In den südostasiatischen Staaten wie Thailand, Kambodscha oder Vietnam ist hier neben einer erheblichen Mindererfassung auch von einem Beobachtungsbias auszugehen, da die Meldesysteme z.B. in Thailand nur hospitalisierte oder bestätigte Fälle erfassen oder in Kambodscha nur Fälle von Kindern unter 15 Jahren [11]. Es scheint, dass es sich bei der Denguevirusinfektion in diesen Ländern um eine „Kinderkrankheit“ handelt, bei der die meisten Fälle in der Altersgruppe zwischen 5 und 24 Jahren auftreten [12]. Daraus folgt, dass die meisten Daten zum Krankheitsverlauf aus der Beobachtung von Kindern stammen [7].

Reisende scheinen ein anders akzentuiertes Symptomspektrum mit vorwiegend Fieber (86–100%), Muskelschmerzen (42,2–79%), Kopfschmerzen (59,2–68%) und Hautausschlag (29,2–74%) zu haben, begleitet von deutlicher Thrombopenie (<100.000/mm³ 52,6–72%), Leukopenie (80–89,5%) und erhöhten Leberwerten (ALT, 47–70%). Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen und Durchfall sind dagegen vergleichsweise selten [5, 13].

Eine kürzlich erschienene Metaanalyse [14] beschäftigte sich schließlich mit der Frage, ob maternale Dengueinfektionen das Risiko von Frühgeburtlichkeit, verringertem Geburtsgewicht sowie Fehl- oder Totgeburten erhöhen. Hierfür fand sich in dieser Untersuchung keine belastbare Evidenz.

Vektoren und Entomologie

Dengueviren sind obligate Arboviren und werden ausschließlich durch Stechmücken der Gattung Aedes übertragen.

Die Art mit dem größten Transmissionspotenzial ist die sog. Gelbfiebermücke Aedes (Ae.) aegypti, heute besser als Afrikanische Tigermücke

zu bezeichnen. Als sekundärer Vektor gilt zudem die Asiatische Tigermücke

Aedes albopictus. Die beiden Spezies lassen sich anhand der unterschiedlichen weißen Thoraxzeichnung unterschieden.

Aus humanmedizinischer Sicht hat die wiederholte und fortdauernde Ausbreitung bzw. Verschleppung von Ae. aegypti zu einer der folgenreichsten und nachhaltigsten biologischen Invasionen überhaupt geführt. Sieht man einmal von der ausgeprägten Anthropophilie (Vorliebe für Menschen) dieser Mücke ab, die sie zu einem unangenehmen Plageerreger werden lässt, so muss v. a. eine andere Eigenschaft hervorgehoben werden.

Aufgrund der Tagaktivität von Ae. aegypti bieten selbst Bettnetze, wie sie gegen Malariamücken empfohlen werden, keinen Schutz. Zwar kann man Ae. aegypti erfolgreich mittels Insektiziden bekämpfen (allerdings schwerlich ausrotten!), jedoch muss die Betonung auf „kann“ liegen, denn in der Praxis hat sich diese Vektorbekämpfung

oft als sehr schwierig, wenn nicht sogar als unmöglich erwiesen. Hat sich Ae. aegypti einmal etabliert, ist ihre Kontrolle in heutigen tropischen Großstädten, wie z.B. Rio de Janeiro oder Lagos, mit ihren ausufernden Slums und unbewältigten Müllproblemen und hinsichtlich des umfangreichen internationalen Handels- und Güterverkehrs eine nahezu unlösbare Aufgabe. Jede mit Regenwasser gefüllte Cola-Dose oder Blumenvasen auf Friedhöfen bieten Ae. aegypti optimale Brutbedingungen.

Denguefieber zählt heute nach der Malaria zur wichtigsten durch Mücken übertragenen Krankheit. Das Denguevirus hat kein Säugetierreservoir, auch wenn in Afrika und Malaysia vereinzelt natürlich infizierte Affen gefunden wurden. Als Überträger spielen neben Ae. aegypti* weitere Arten wie Ae. polynesiensis*, Ae. scutellaris*, Ae. albopictus* und Ae. niveus im asiatisch-pazifischen Raum sowie Ae. furcifer, Ae. taylori, Ae. luteocephalus*, Ae. opok* und Ae. africanus* in Westafrika ein Rolle (* = Untergattung Stegomyia).

Wegen des weltweiten Auftretens lässt sich am Beispiel von Denguefieber besonders gut erkennen, wie die Verbreitung von Vektor und Virus korreliert. Für beide besteht offensichtlich eine klimatische Abhängigkeit

, die sich überwiegend auf die feuchten Tropen Amerikas, Afrikas, Asiens und des Pazifiks bezieht.

Regionen mit geringem Risiko reichen allerdings auch in gemäßigte Breiten, wo Ae. aegypti zumindest zeitweise heimisch war, bereits wieder ist oder werden könnte. In Griechenland wurden 1928 über 1 Mio. Denguefälle registriert, von denen über 1000 starben, und noch bis Mitte des letzten Jahrhundert war Ae. aegypti praktisch im gesamten mediterranen Raum südlich der 12,8°C-Jahres-Isotherme verbreitet. Im Zusammenhang mit einer erneuten Ansiedlung auf Madeira kam es ab Ende 2012 zum ersten Dengueausbruch in Europa seit fast 100 Jahren, bei dem sich etwa 2000 Personen infizierten [15].

Aus den oben genannten Fakten leitet sich für Aufenthalte im Endemiegebiet eine außerordentlich hohe reisemedizinische Relevanz ab. Insbesondere das tagaktive Verhalten der Mücken und die damit verbundene Wirkungslosigkeit von Bettnetzen resultieren in einem hohen Infektionsrisiko. Geeignete Schutzmaßnahmen im Rahmen der Expositionsprophylaxe

sind das Tragen langer, stichundurchlässiger und möglichst Insektizid-imprägnierter Kleidung und Schuhwerk (Tigermücken stechen mit Vorliebe im Bereich der Füße und Knöchel) sowie die Anwendung von Repellenzien auf der Haut [16].

Teilweise werden in den Tropen auf nationaler Ebene Maßnahmen umgesetzt, die den Vektordruck verringern, indem potenzielle Mückenbrutplätze, d.h. Wasseransammlungen jeglicher Art, vermieden bzw. regelmäßig beseitigt werden. Eine fachkundige, kontinuierliche Überwachung der Vektorpopulation mittels geeigneter Mückenfallen (Lebendfallen mit Duftköder für blutsuchende Mückenweibchen; Eiablagefallen für trächtige Weibchen) liefert im Endemiegebiet wertvolle Informationen zur Populationsdynamik der Mücken und kann als Frühwarnsystem dienen. Bei akuten Ausbruchsgeschehen kann von den lokalen Behörden eine insektizide Vektorbekämpfung in Betracht gezogen werden.

Erregerdiagnostik

In der akuten Krankheitsphase, in der der Patient üblicherweise vorstellig wird, steht der Erregerdirektnachweis

im Vordergrund.

Für den patientennahen Einsatz kommen hier Schnellteste infrage. Die Leistungsstatistik dieser Schnellteste variiert testabhängig, in einem kürzlichen Review wurden Schwankungen der Sensitivität von Schnelltesten zur Detektion des Denguevirus-NS1-Antigens zwischen 38% und 71% bei einer Spezifität zwischen 76% und 80% angegeben [17]. Wird der NS1-Schnelltest mit serologischen Untersuchungen auf IgG- und IgM-Antikörper kombiniert, kann dies die Sensitivität erheblich erhöhen [18], in einer Studie auf mehr als 90% [19]. Im Gegensatz dazu wird die Sensitivität mit Denguevirus-IgM-Schnelltesten bei alleinigem Gebrauch mit lediglich 30–96% bei einer Spezifität von 86–92% angegeben [17].

Bei Vorhandensein der nötigen infrastrukturellen Voraussetzungen kommt auch in den Tropen der NAT-(Nukleinsäureamplifikation)-gestützte Direktnachweis von Dengueviren infrage, wofür – neben in verschiedenen tropischen Regionen zur Verfügung stehenden In-house Systemen – eine Reihe von kommerziell erhältlichen PCR(Polymerasekettenreaktion)-Systemen für die Akutdiagnostik der Dengueinfektion zur Verfügung steht [20, 21, 22, 23]. Entsprechende Real-time-PCR-Systeme

werden entweder als Simplex-PCRs sowie in definierten Multiplex-PCR-Paneln für die Diagnostik von Fieber nach Tropenaufenthalt angeboten.

Auch vollautomatische Multiplex-PCR-Systeme

, die auch von wenig qualifiziertem Personal bedient werden können, kommen für die Denguediagnostik in den Tropen infrage. So wurde kürzlich die bevorstehende Markteinführung eines vollautomatischen Bench-top-PCR-Systems in Aussicht gestellt, das neben Dengue auch Malaria, Leptospirose, Chikungunya, Anthrax, Pest, Tularämie, Ebola, Marburg, Krim-Kongo-hämorrhagisches Fieber (CCHF), Lassa, Typhus, viszerale Leishmaniose, West-Nil-Fieber und Zika umfassen soll (persönliche Kommunikation mit einem Firmenrepräsentanten). Solche vollautomatischen Bench-top-Systeme, denen aufgrund ihrer einfachen Bedienbarkeit bei zügiger Ergebnisbereitstellung faktisch ein Schnelltestcharakter zukommt, können auch in infrastrukturell einfachen tropischen Settings wertvolle Dienste leisten.

Aufgrund breiter serologischer Kreuzreaktionen innerhalb der Flaviviren ist die Interpretation serologischer Diagnostik anspruchsvoll [24].

Diagnostischer Goldstandard für die Abklärung komplexer serologischer Konstellationen bleibt der Plaquereduktions-Neutralisationstest [25], der als technisch sehr aufwendiges Verfahren allerdings spezialisierten Zentren vorbehalten bleibt.

Erst- und Folgeinfektionen: Einfluss auf die Tropentauglichkeit

Etwa 6% aller symptomatischen Denguevirusinfektionen in den Endemiegebieten sollen zu Komplikationen führen [26]. Welche Faktoren dazu beitragen, dass Patienten ein DVPS entwickeln, ist Gegenstand intensiver Forschung. Untersuchungen dazu stützen sich v. a. auf die Beobachtung von Kindern mit einer Zweitinfektion und Säuglinge von Müttern mit Dengueantikörpern in den Hochendemiegebieten. Die Hospitalisierungsrate wegen eines DVPS bei Zweitinfektionen war in Studien aus den 1960er-Jahren [27, 28, 29, 30] gering (2–4%).

Eine der populärsten Hypothesen zur Entwicklung eines DVPS bei einer Zweitinfektion ist das sog. „antibody enhancement“

. Bei der ersten Infektion gebildete, schwach neutralisierende Antikörper binden an das Virus mit dem neuen Serotyp und ermöglichen dadurch die Infektion von Zellen, die den FcyR-Rezeptor tragen wie Monozyten und Makrophagen, was zu einer deutlich erhöhten Replikationsrate des Virus führt. Wie dieses Phänomen wiederum zum Auftreten eines DVPS führt, ist noch nicht geklärt.

Zuletzt konnte man experimentell zeigen, dass das nichtstrukturelle Protein des Denguevirus (NS1) ein Toll-Rezeptor-4-Antagonist ist und dadurch die Ausschüttung von Zytokinen triggert, die sekundär zum „capillary leak“ führen. Außerdem beschädige NS1 die Endothelzellen direkt. Es wird angenommen, dass das „antibody-enhancement“ (s.oben) auch die Produktion von NS1 anregt und auf diesem Weg zum DVPS führt [8].

Diese Hypothesen sind Gegenstand kontroverser Diskussionen [31] und auch andere Faktoren wie Alter, genetische Faktoren, Virussubtyp [32], Immunstatus und Ernährung scheinen eine Rolle zu spielen (Zusammenfassung in [33]).

Aufgrund der Heterogenität der möglichen Risikofaktoren für einen komplizierten Verlauf (s.oben) besteht bisher keine Einigkeit darüber, welche Faktoren Reisende gefährden [5].

Es gibt Einzelfallberichte über tödliche Verläufe bei Reiserückkehrern [34]. Die Angaben zu Komplikationsraten liegen zwischen 0,9% und 3% [5]. Ursache dafür ist nicht zuletzt die Anwendung unterschiedlicher Falldefinitionen (s.oben).

In einer kleinen Studie wurde DVPS zu gleichen Anteilen bei Erst- und Zweitinfektionen gesehen [35] bzw. bei gesunden Individuen, die experimentell mit Denguevirus infiziert worden waren [36].

Ähnlich mehrdeutig waren die Ergebnisse in einer retrospektiven Studie mit 219 Reisenden mit Denguevirusinfektion. Einerseits war das Vorhandensein von Antikörpern nach einer Erstinfektion signifikant assoziiert mit Spontanblutungen und schwerem klinischem Verlauf, andererseits hatten 50% der Patienten mit diesen Symptomen eine Erstinfektion [37].

Daraus folgt, dass bislang von tropenmedizinischen Fachgesellschaften und Arbeitsmedizinern keine Empfehlungen für eine Einschränkung weiterer Reisen in Denguevirusendemiegebiete für Personen mit durchgemachter Denguevirusinfektion ausgesprochen wurden.

Fazit für die Praxis

• Hauptüberträger für Dengueviren sind die in den Tropen verbreiteten Aedes-aegypti-Stechmücken.

• Die Schwere der Symptomatik kann vom milden grippeähnlichen klinischen Bild bis hin zu schweren Hämorrhagien und Schock reichen.

• Zu den häufigsten Symptomen bei Reisenden gehören Fieber, Muskelschmerzen, Kopfschmerzen und Hautausschlag.

• Zur Akutdiagnostik kommen patientennah einsetzbare Schnellteste oder molekulare Erregerdirektnachweise zum Einsatz.

• Die serologische Diagnostik ist hinsichtlich ihrer Interpretation anspruchsvoll.

Einhaltung ethischer Richtlinien

Footnotes

Literatur