Bilastina
| Triton X-100 Alerta sobre risco à saúde | |
|---|---|
| |
| Nome IUPAC | 2-[4-(2,4,4-trimetilpentano-2-yl)phenoxy]etanol |
| Outros nomes |
|
| Identificadores | |
| Número CAS | |
| PubChem | |
| SMILES |
|
| InChI | JYCQQPHGFMYQCF-UHFFFAOYSA-N
|
| Propriedades | |
| Fórmula molecular | C14H22O(C2H4O)n (n = 9-10) |
| Massa molar | 647 g mol−1 |
| Aparência | líquido viscoso incolor |
| Densidade | 1.07 g/cm3 |
| Ponto de fusão |
6 °C, 279 K, 43 °F |
| Ponto de ebulição |
270 °C, 543 K, 518 °F |
| Solubilidade em água | Solúvel |
| Pressão de vapor | < 1 mmHg (130 Pa) at 20 °C |
| Índice de refracção (nD) | 1.490-1.494[1] |
| Página de dados suplementares | |
| Estrutura e propriedades | n, εr, etc. |
| Dados termodinâmicos | Phase behaviour Solid, liquid, gas |
| Dados espectrais | UV, IV, RMN, EM |
| Exceto onde denotado, os dados referem-se a materiais sob condições normais de temperatura e pressão Referências e avisos gerais sobre esta caixa. Alerta sobre risco à saúde. | |
Bilastina, vendido sob o nome comercial alektos entre outros, é um medicamento anti-histamínico de segunda geração utilizado no tratamento da rinoconjuntivite alérgica e urticária. Exerce efeito de antagonista seletivo do receptor H 1 de histamina ,[2] e possui eficácia semelhante à cetirizina, fexofenadina e desloratadina .[3] Foi desenvolvido na Espanha pela FAES Farma .
A bilastina é vendida sob o nome comercial Bilargo (Ziska Pharmaceuticals Ltd.) em Bangladesh, como Blexten (Nuvo Pharmaceuticals Inc.) no Canadá, como Bilaxten na Suíça e como Nixar na Croácia (Hrvatska), Geórgia, Macedônia e Sérvia. A bilastina é aprovada na União Europeia para o tratamento sintomático da rinoconjuntivite alérgica e da urticária.[4] Não é aprovado para qualquer uso nos Estados Unidos.[5]
A bilastina demostrou-se eficaz no tratamento de doenças alérgicas, incluindo a rinoconjuntivite.[3] Além disso, a bilastina demonstrou melhorar a qualidade de vida e todos os sintomas nasais e oculares de pacientes com rinite alérgica.[6] A bilastina atende os critérios da Academia Europeia de Alergia e Imunologia Clínica (EAACI) e da Rinite Alérgica e seu Impacto na Asma (ARIA) para medicamentos utilizado no tratamento da rinite alérgica .[6]
Usos médicos
[editar | editar código-fonte]Rinoconjuntivite alérgica
[editar | editar código-fonte]A eficácia clínica da bilastina na rinite alérgica (RA) e na urticária foi avaliada em 10 ensaios clínicos, nos quais participaram mais de 4.600 pacientes. Todos compararam a bilastina com placebo e outro anti-histamínico de segunda geração com eficácia comprovada (comparador ativo).
Rinite alérgica
[editar | editar código-fonte]Os estudos sobre a Rinite Alérgica Sazonal (RAS) foram duplo-cegos, controlados por placebo, de grupos paralelos envolvendo pacientes do sexo masculino e feminino com mais de 12 anos de idade com doença sintomática no início do estudo. Os sintomas nasais (espirros, rinorréia, prurido nasal e congestão) foram diariamente avaliados antes e durante o período de tratamento. Os sintomas não nasais (coceira no olho, olho lacrimejante, coceira no ouvido e palato) também foram avaliados de acordo com uma escala de 0 a 3, para que a Pontuação Total de Sintomas (PTS) e outros parâmetros relacionados pudessem refletir claramente a evolução diária da RAS em cada paciente e grupo de tratamento. Parâmetros como qualidade de vida e desconforto também foram avaliados, e da mesma forma foram registrados o tipo e frequência de EA, tolerabilidade e segurança geral do tratamento. Nestes estudos sobre RAS, a administração oral diária durante 14 dias de bilastina provou ter a mesma eficácia que a administração de cetirizina e desloratadina.[7]
Urticária
[editar | editar código-fonte]Um artigo de revisão avaliou dados de ensaios que detalharam a eficácia da bilastina em modelos de pele e urticária para avaliar se a bilastina possui um perfil ideal sob a urticária em doses maiores. Os autores concluíram que a bilastina tem um excelente perfil de eficácia e segurança, embora haja necessidade de ensaios clínicos controlados para comparar a eficácia da bilastina em um estudo de dosagem na vida real de pacientes com urticária, com atenção especial ao controle da coceira.[8]
Dosagem
[editar | editar código-fonte]É tomado por via oral, devendo ser engolido. Apresenta um início de ação rápido (dentro de 30 a 60 minutos).[3] Deve ser tomado apenas por crianças com mais de 4 anos e adultos.[6]
Efeitos colaterais
[editar | editar código-fonte]A toxicidade da bilastina foi investigada em estudos toxicológicos pré-clínicos em camundongos, ratos e cães após administração oral e intravenosa e não foram observados nenhuma morte após administração oral de doses massivas. Após administração intravenosa, os valores da DL50 (dose letal para 50% dos animais) foram 33 e 45-75 mg/kg em camundongos e ratos, respectivamente. Não foram observados sinais de toxicidade em nenhum órgão após super dosagem de bilastina, seja por via oral (em camundongos, ratos e cães) ou intravenosa (em ratos e cães) durante 4 semanas. Não foram observados efeitos na fertilidade, efeitos teratogênicos ou mutagênicos e nenhum potencial carcinogênico aparente nos estudos realizados em ratos, camundongos e coelhos.[9]
Em pesquisas clínicas, a bilastina demonstrou ser bem tolerada, com perfil de eventos adversos semelhante ao placebo em voluntários saudáveis, pacientes com RA e com urticária idiopática crônica. Embora o perfil de tolerância da bilastina e levocetirizina ou desloratadina fossem muito semelhantes,[10] a bilastina se mostrou melhor tolerada do que a cetirizina em um ensaio clínico sobre RAS, o qual apresentou menos eventos adversos no grupo bilastina. Não foram observados eventos adversos anticolinérgicos nos ensaios clínicos com bilastina. Nenhum evento adverso grave foi relatado durante a pesquisa e não houve alterações clinicamente significativas nos sinais vitais, eletrocardiograma (ECG) ou exames laboratoriais. Perfis farmacocinéticos/farmacodinâmicos e estudos em populações especiais indicam que o ajuste de dose de bilastina não é necessário em pacientes idosos, com doença hepática crônica ou doença renal crônica .
Segurança cardiológica
[editar | editar código-fonte]A segurança clínica cardiológica da bilastina foi avaliada em vários ensaios clínicos realizados[10][11][12] (mais de 3.500 pacientes tratados com bilastina) e em um estudo de fase I (estudo QT/QTc completo) projetado de acordo com a orientação ICH E14 e os requisitos mais exigentes da Food and Drug Administration (FDA).[13] Quando os dados dos eletrocardiogramas (ECG) de todos os estudos da fase I são analisados, não se observa nenhuma alteração significativa em qualquer parâmetro após a administração de bilastina em doses únicas (até 11 vezes a dose terapêutica), nem em doses múltiplas (até 10 vezes a dose terapêutica). Estudos de fase II e III sobre RA e urticária (incluindo a fase de extensão aberta de 12 meses) não revelam alterações no ECG, nem prolongamentos significativos do intervalo QTc após administração de 20 mg de bilastina.
Um estudo minucioso dos intervalos QT/QTc foi projetado para avaliar o efeito nos intervalos QT/QTc, tanto com a dose terapêutica (20 mg) e 100 mg de bilastina, como também da coadministração da dose terapêutica com doses usuais de cetoconazol (400 mg/dia), um inibidor da metabolização do sistema de transporte P-gP. Verificou-se que a administração de 20 e 100mg de bilastina durante 4 dias, não induziu alterações significativas na duração do intervalo QT/QTc em nenhum dos indivíduos.[14][13] Da mesma forma, a coadministração de bilastina 20 mg e cetoconazol 400 mg não produziu qualquer prolongamento significativo no intervalo QT/QTc atribuível à bilastina.
Interações
[editar | editar código-fonte]Os dados pré-clínicos sugerem a possibilidade de interações da bilastina com medicamentos ou alimentos inibidores ou indutores das P-glicoproteínas. A coadministração de bilastina e suco de toranja (um conhecido indutor do transporte de drogas mediado por glicoproteínas P) reduziu significativamente a exposição sistêmica à bilastina.[15] Essa interação se deve ao conhecido efeito dos flavonóides da toranja nos sistemas de transporte intestinal, como as P-glicoproteínas e os peptídeo de transporte de ânions orgânicos (OATP).[16]
Farmacologia
[editar | editar código-fonte]Farmacodinâmica
[editar | editar código-fonte]A bilastina liga-se aos receptores H1 de histamina do cerebelo do porquinho-da-índia (Ki = 44 nM) e aos receptores recombinantes H1 de histamina dos humanos (Ki = 64 nM) com uma afinidade comparável ao astemizol e a difenidramina, sendo três vezes superior à cetirizina e cinco vezes superior a fexofenadina (Corcóstegui). Em diferentes espécies de murinos, a bilastina por via oral antagoniza os efeitos da histamina de maneira dose-dependente, com uma potência similar à da cetirizina e cerca de 5,5 e 10 vezes maior que a da fexofenadina.[17]
Investigações pré-clínicas demonstram a afinidade e especificidade da bilastina pelos receptores H1 de histamina em comparação com outros subtipos de receptores de histamina e outros 30 receptores de diferentes aminas. A experimentação in vivo confirmou a atividade anti-histamínica e antialérgica, que foi pelo menos comparável a de outros anti-histamínicos H1 de segunda geração, como a cetirizina.[3][18]
Farmacocinética
[editar | editar código-fonte]Absorção
[editar | editar código-fonte]A bilastina é absorvida mais rapidamente com a ausência de alimentos e atinge um pico médio de concentração plasmática de 220 ng/mL aproximadamente após uma hora, tanto com uma única dose única quanto após múltiplas doses.[19] A absorção é reduzida por café da manhã com alto teor calórico ou suco de frutas, sendo sua biodisponibilidade oral global estimada em aproximadamente 60%.[19] A bilastina apresenta uma farmacocinética linear na faixa de dose de 2,5-220 mg em indivíduos adultos saudáveis, sem evidência de acúmulação após 14 dias de tratamento.[19]
Distribuição
[editar | editar código-fonte]A distribuição da bilastina tem um volume aparente de distribuição de 1,29 L/kg, e tem uma meia-vida de eliminação de 14,5 horas com uma ligação às proteínas plasmáticas de 84-90%.[20]
Metabolização
[editar | editar código-fonte]A bilastina não é significativamente metabolizada em humanos, sendo amplamente eliminada inalterada tanto na urina quanto nas fezes – um terço e dois terços da dose administrada, respectivamente, de acordo com um estudo de equilíbrio de massa de Fase I com bilastina radiomarcada.[21] A bilastina não atravessa facilmente a barreira hematoencefálica e não é metabolizada pelo fígado.[19] Noventa e seis por cento da dose administrada é eliminada dentro de 24 horas.[19]
Em relação ao seu efeito anti-histamínico, doses orais e diárias de 20 mg de bilastina foram medidas em relação às áreas superficiais de pápula e erupção cutânea por 24 horas e a bilastina se mostrou capaz de inibir 50% das áreas da superfície – durante todo o intervalo de administração.[19]
Química
[editar | editar código-fonte]A bilastina, ou ácido 2-[4-[2-[4-[1-(2-etoxietil) benzimidazol-2-il]piperidin-1-il]etil]fenil]-2-metilpropiônico, é uma nova molécula com um peso molecular de 463,6 daltons e uma estrutura química semelhante ao piperidinil-benzimidazol.[19] A bilastina pode, portanto, ser classificada no mesmo grupo químico de muitos dos novos anti-histamínicos do mercado, embora não seja estruturalmente derivada e nem seja um metabólito ou enantiômero de nenhum deles, mas sim uma molécula original projetada com o intuito de cumprir todas as os requisitos de um anti-histamínico de segunda geração .[19]
Pesquisas
[editar | editar código-fonte]Estudos clínicos usando diferentes dosagens foram feitos nas reações alérgicas de pápula e erupção induzidas por histamina durante um período de 24 horas, em comparação com uma dose oral única de 10 mg de cetirizina.[19] Os resultados desta pesquisa indicaram que a bilastina foi pelo menos tão eficiente quanto a cetirizina na redução dos efeitos mediados pela histamina em voluntários saudáveis. Notavelmente, 20 e 50 mg de bilastina reduziu a reação alérgica de pápula e erupção de modo significativo e mais rapidamente do que a cetirizina.[19]
Referências
- ↑ «Triton® X-100 - detergente não-iônico». Sigma-Aldrich. Consultado em 13 de dezembro de 2018. Cópia arquivada em 24 de fevereiro de 2016 – via WebCite®
- ↑ Corcóstegui R, Labeaga L, Innerárity A, Berisa A, Orjales A (2005). «Preclinical pharmacology of bilastine, a new selective histamine H1 receptor antagonist: Receptor selectivity and in vitro antihistaminic activity». Drugs in R&D. 6 (6): 371–84. PMID 16274260. doi:10.2165/00126839-200506060-00005
- ↑ a b c d Jáuregui I, Bartra J, del Cuvillo A, Dávila I, Ferrer M, Montoro J, Mullol J, Sastre J, Valero A (2011). «Bilastine and quality of life». Journal of Investigational Allergology and Clinical Immunology. 21 Suppl 3: 16–23. PMID 22185046
- ↑ Cumulative Nce introduction index, 1983–2010. Col: Annual Reports in Medicinal Chemistry. 46. [S.l.: s.n.] 2011. pp. 531–551. ISBN 9780123860095. doi:10.1016/B978-0-12-386009-5.00035-7
- ↑ Bilastine Approval Status, drugs.com
- ↑ a b c Bousquet J, Ansótegui I, Canonica GW, Zuberbier T, Baena-Cagnani CE, Bachert C, Cruz AA, González SN, Kuna P, Morais-Almeida M, Mullol J, Ryan DP, Sánchez-Borges M, Valiente R, Church MK (2012). «Establishing the place in therapy of bilastine in the treatment of allergic rhinitis according to ARIA: evidence review». Current Medical Research and Opinion. 28 (1): 131–9. PMID 22149770. doi:10.1185/03007995.2011.648263
- ↑ Bachert C, Kuna P, Sanquer F, Ivan P, Dimitrov V, Gorina MM, van de Heyning P, Loureiro A (2009). «Comparison of the efficacy and safety of bilastine 20 mg vs desloratadine 5 mg in seasonal allergic rhinitis patients». Allergy. 64 (1): 158–65. PMID 19132976. doi:10.1111/j.1398-9995.2008.01813.x
- ↑ Church MK, Labeaga L (2017). «Bilastine: a new H1 -antihistamine with an optimal profile for updosing in urticaria». J Eur Acad Dermatol Venereol. 31 (9): 1447–1452. PMID 28467671. doi:10.1111/jdv.14305
- ↑ Horak F, Zieglmayer P, Zieglmayer R, Lemell P (2010). «The effects of bilastine compared with cetirizine, fexofenadine, and placebo on allergen-induced nasal and ocular symptoms in patients exposed to aeroallergen in the Vienna challenge chamber». Inflamm. Res. 59 (5): 391–398. PMID 19943178. doi:10.1007/s00011-009-0117-4
- ↑ a b Kuna P, Bachert C, Nowacki Z, van Cauwenberge P, Agache I, Fouquert L, Roger A, Sologuren A, Valiente R (2009). «Efficacy and safety of bilastine 20 mg compared with cetirizine 10 mg and placebo for the symptomatic treatment of seasonal allergic rhinitis: a randomized, double-blind, parallel-group study». Clin. Exp. Allergy. 39 (9): 1338–1347. PMID 19438584. doi:10.1111/j.1365-2222.2009.03257.x
- ↑ Zuberbier, T (2010). «Comparison of the efficacy and safety of bilastine 20 mg vs levocetirizine 5 mg for the treatment of chronic idiopathic urticaria: a multi-centre, double-blind, randomized, placebo-controlled study». Allergy. 65 (4) – via Wiley Online Library
- ↑ TYL, Benoît (junho de 2012). «Lack of Significant Effect of Bilastine Administered at Therapeutic and Supratherapeutic Doses and Concomitantly With Ketoconazole on Ventricular Repolarization: Results of a Thorough QT Study (TQTS) With QT-Concentration Analysis». The Journal of Clinical Pharmacology. 52 (6) – via American College of Clinical Pharmacology
- ↑ a b Graff C, Struijk JJ, Kanters JK, Andersen MP, Toft E, Tyl B (2012). «Effects of bilastine on T-wave morphology and the QTc interval: A randomized, double-blind, placebo-controlled, thorough QTc study». Clinical Drug Investigation. 32 (5): 339–51. PMID 22393898. doi:10.2165/11599270-000000000-00000
- ↑ Tyl B, Kabbaj M, Azzam S, Sologuren A, Valiente R, Reinbolt E, Roupe K, Blanco N, Wheeler W (2012). «Lack of significant effect of bilastine administered at therapeutic and supratherapeutic doses and concomitantly with ketoconazole on ventricular repolarization: Results of a thorough QT study (TQTS) with QT-concentration analysis». Journal of Clinical Pharmacology. 52 (6): 893–903. PMID 21642470. doi:10.1177/0091270011407191
- ↑ Bachert, C.; Kuna, P.; Zuberbier, T. (1 de junho de 2010). «Bilastine in allergic rhinoconjunctivitis and urticaria». Allergy. 65: 1–13. doi:10.1111/j.1398-9995.2010.02404.x
- ↑ Bailey DG (2010). «Fruit juice inhibition of uptake transport: a new type of food-drug interaction». Br. J. Clin. Pharmacol. 70 (5): 645–655. PMC 2997304
. PMID 21039758. doi:10.1111/j.1365-2125.2010.03722.x
- ↑ Corcóstegui R, Labeaga L, Innerárity A, Berisa A, Orjales A (2005). «Preclinical pharmacology of bilastine, a new selective histamine H1 receptor antagonist. Receptor selectivity and in vitro antihistaminic activity». Drugs in R&D. 6 (6): 371–384. PMID 16274260. doi:10.2165/00126839-200506060-00005
- ↑ Bachert C, Kuna P, Sanquer F, Ivan P, Dimitrov V, Gorina MM, van de Heyning P, Loureiro A (2009). «Comparison of the efficacy and safety of bilastine 20 mg vs desloratadine 5 mg in seasonal allergic rhinitis patients». Allergy. 64 (1): 158–65. PMID 19132976. doi:10.1111/j.1398-9995.2008.01813.x
- ↑ a b c d e f g h i j Jáuregui I, García-Lirio E, Soriano AM, Gamboa PM, Antépara I (1 de janeiro de 2012). «An overview of the novel H1-antihistamine bilastine in allergic rhinitis and urticaria». Expert Review of Clinical Immunology. 8 (1): 33–41. PMID 22149338. doi:10.1586/eci.11.87
- ↑ Jauregizar N, de la Fuente L, Lucero ML, Sologuren A, Leal N, Rodríguez M (1 de agosto de 2009). «Pharmacokinetic-Pharmacodynamic Modelling of the Antihistaminic (H1) Effect of Bilastine». Clinical Pharmacokinetics. 48 (8): 543–554. PMID 19705924. doi:10.2165/11317180-000000000-00000
- ↑ «Human mass balance with [14 C]-bilastine following oral administration to healthy volunteers». Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. 105. 2009
