Тирзепатид

Матеріал з Вікіпедії — вільної енциклопедії.
Перейти до навігації Перейти до пошуку
Тирзепатид
Систематизована назва за IUPAC
Класифікація
ATC-код
PubChem
CAS
DrugBank
Хімічна структура
Формула
Мол. маса
Фармакокінетика
Біодоступність
Метаболізм
Період напіввиведення
Екскреція
Реєстрація лікарського засобу в Україні

Тирзепатид є протидіабетичним препаратом, який використовується для лікування діабету 2-го типу [1] [2] [3] і для схуднення.[4] Тирзепатид вводять шляхом підшкірних ін’єкцій.[1] Він продається під торговими марками Mounjaro (Моунджаро) для лікування діабету і Zepbound (Зепбаунд) для схуднення.

Тирзепатид одночасно є шлунковим інгібітором поліпептидного рецептора та агоністом рецептора GLP-1 (має подвійну дію). Найпоширеніші побічні ефекти включають нудоту, блювання, діарею, зниження апетиту, запор, дискомфорт у верхній частині живота та біль у животі . [1] [5]

Тирзепатид був схвалений для лікування діабету в США в травні 2022 року, [1] в Європейському Союзі у вересні 2022 року, в Канаді в листопаді 2022 року [6] і в Австралії в грудні 2022 року. Управління з продовольства і медикаментів США (FDA) вважає його першим лікарським засобом у своєму класі. [7] [8] У листопаді 2023 року FDA схвалило його для зниження ваги. [4] [9] У листопаді 2023 року Агентство з регулювання лікарських засобів і медичних товарів Великобританії також включило зниження ваги у перелік показань тирзепатиду.[10]

В Україні станом на жовтень 2024 року тирзепатид не зареєстрований, однак пропонується на окремих інтернет-сайтах за ціною близько 18 тис грн (430 дол. США) за 5 мг.

Медичне використання

[ред. | ред. код]

Тирзепатид показаний для покращення контролю цукру в крові у дорослих із типом діабетом 2-го типу, як доповнення до дієти та фізичних вправ. [1]

Тирзепатид також показаний як доповнення до низькокалорійної дієти та підвищеної фізичної активності для постійного контролю ваги. [4]

Тирзепатид продемонстрував значні переваги у пацієнтів із ожирінням та серцевою недостатністю, зі збереженою фракцією викиду (HFpEF) у ІІІ-й фазі клінічного дослідження.[11] [12] За два роки тирзепатид на 38% знизив ризик серйозних ускладнень, включаючи невідкладні візити хворих із серцевою недостатністю до лікаря, госпіталізацію, посилене лікування діуретиками та смертність, пов’язану з серцево-судинними захворюваннями, порівняно з плацебо.[13] Це робить тирзепатид другим на сьогоднішній день препаратом класу GLP-1 агоністів, який продемонстрував позитивні результати в цій галузі після семаглутиду.

Протипоказання

[ред. | ред. код]

Тирзепатид протипоказаний для застосування людям з особистим або сімейним анамнезом медулярного раку щитовидної залози або для застосування людям із множинною ендокринною неоплазією типу 2А . [1]

Побічні ефекти

[ред. | ред. код]

Доклінічні дослідження (на тваринах), клінічні дослідження фази I та фази II показали, що тирзепатид проявляє побічні ефекти, подібні до ефектів інших відомих агоністів рецепторів GLP-1, таких як дулаглутид. Ці ефекти виникають переважно в шлунково-кишковому тракті.[14] Найчастіше спостерігаються нудота, діарея та блювання, частота яких збільшується зі збільшенням дози.

Кількість пацієнтів, які припинили прийом тирзепатиду, також зростає зі збільшенням дози: пацієнти, які приймали 15 мг із мали частоту відмови від лікування 25% проти частоти відмови 5,1% для пацієнтів, які приймали 5 мг і 11,1% для пацієнтів, які приймали дулаглутид.[15]

Дещо меншою мірою пацієнти також повідомляли про зниження апетиту. [14] Іншими побічними ефектами, про які повідомлялося, були диспепсія, закреп, біль у животі, запаморочення та гіпоглікемія. [16] [17]

Фармакологія

[ред. | ред. код]

Тирзепатид є аналогом шлункового інгібіторного поліпептиду (GIP), людського гормону, який стимулює вивільнення інсуліну з підшлункової залози. Тирзепатид — це лінійний поліпептид із 39 амінокислот, який був хімічно модифікований шляхом ліпідізації для покращення його поглинання клітинами та для стійкості від руйнування.[18] У 2021 році було завершено III-ю фазу клінічного дослідження в усьому світі. [19] [20]

Механізм дії

[ред. | ред. код]

Тирзепатид має більшу спорідненість до GIP-рецепторів, ніж до GLP-1 рецепторів, і було показано, що така властивість цього подвійного агоніста призводить до більшого зниження гіперглікемії порівняно з селективним агоністом GLP-1 рецептора.[2] Дослідження біологічних сигналів показали, що тирзепатид імітує дії природного GIP на його рецептори. [21] Щодо рецепторів до GLP-1 тирзепатид демонструє схильність до генерації цАМФ (месенджера, пов’язаного з регуляцією метаболізму глікогену, цукру та ліпідів), а не до залучення β-арестину. Ця більша спорідненість до рецептора GIP і окремі сигнальні властивості щодо GLP-1 зумовлює наявність зміненого агонізму, що збільшує секрецію інсуліну. [21] Повідомлялося, що тирзепатид підвищує рівні адипонектину - адипокіну, який бере участь у регуляції метаболізму глюкози та ліпідів, з максимальним підвищенням обміну на 26% від вихідного рівня через 26 тижнів, при дозуванні 10 мг. [2]

Хімія

[ред. | ред. код]

Структура

[ред. | ред. код]

Тирзепатид є аналогом людського гормону GIP із приєднаною частиною жирної двокислоти C20, яка використовується для оптимізації поглинання та метаболізму сполуки. [18] Ділянка жирних двокислот (ейкозандіова кислота) пов’язана через глутамінову кислоту та дві одиниці (2-(2-аміноетокси)етокси)оцтової кислоти з бічним ланцюгом залишку лізину. Така схема забезпечує набагато довший період напіврозпаду, подовжуючи час між дозами, завдяки його високій спорідненості з альбуміном. [22]

Синтез

[ред. | ред. код]

Синтез тирзепатиду вперше був розкритий у патентах, поданих Eli Lilly and Company.[23] Використовується стандартний твердофазний пептидний синтез із алілоксикарбонільною захисною групою на лізині в положенні 20 лінійного ланцюга амінокислот, що дозволяє завершити набір хімічних перетворень, у яких амін бічного ланцюга цього лізину дериватизується за допомогою фрагмента, що містить ліпід.

Повідомлялося про широкомасштабне виробництво цієї сполуки.[24]

Історія

[ред. | ред. код]

Eli Lilly and Company вперше подала заявку на отримання патенту на метод контролю глікемії за допомогою тирзепатиду на початку 2016 року. [23] Патент був опублікований наприкінці того ж року. Після проходження III-ї фази клінічних випробувань Eli Lilly подала заявку на схвалення FDA у жовтні 2021 року. [25]

Після завершення випробування SURPASS-2 (NCT03987919) у квітні 2022 року компанія оголосила, що тирзепатид успішно досяг клінічних кінцевих точок у пацієнтів із ожирінням і надмірною вагою без діабету. [26]

У фінансованих компанією попередніх дослідженнях, у яких порівнювали тирзепатид з існуючим ліками від діабету семаглутидом (ін’єкційним аналогом гормону GLP-1), тирзепатид продемонстрував невелике покращення зниження (2,01%–2,30% залежно від дози) показника глікованого гемоглобіну, порівняно із семаглутидом (1,86%). [27] Доза 10 мг також показала свою ефективність у зниженні резистентності до інсуліну, приблизно на 8% від вихідного рівня, виміряного за допомогою HOMA2-IR (розрахованого з інсуліном натще). [2] Рівні IGF- зв’язуючих білків, таких як IGFBP1 та IGFBP2, підвищувалися після лікування тирзепатидом, підвищуючи чутливість до інсуліну. [2]

FDA схвалило тирзепатид на основі даних 9 клінічних випробувань за участі 7 769 учасників з діабетом 2 типу, з яких 5 415 отримували тирзепатид.[28] Випробування проводилися в 673 центрах у 24 країнах, включаючи Аргентину, Австралію, Бразилію, Канаду, Індію, Ізраїль, Японію, Мексику, Російську Федерацію, Південну Корею, Тайвань, Європейський Союз і Сполучені Штати (включаючи Пуерто-Ріко). [28]

Усі дев’ять досліджень були використані для оцінки безпеки, а п’ять – для оцінки ефективності тирзепатиду.[28] 5 досліджень, використаних для оцінки ефективності, включали 6 263 дорослих учасники з діабетом 2-го типу. [28] Чотири додаткові дослідження були включені в оцінку безпеки для загалом 7 769 дорослих учасників з діабетом 2-го типу; тому кількість учасників, які представляють висновки щодо ефективності, може відрізнятися від кількості учасників, які представляють висновки щодо безпеки через різні групи учасників дослідження, проаналізованих на ефективність і безпеку. [28]

Переваги тирзепатиду для лікування дорослих учасників з діабетом 2-го типу були в основному оцінені в п’яти клінічних дослідженнях. [28] У двох із цих випробувань учасники були випадковим чином розподілені на прийом тирзепатиду або плацебо щотижня. [28] Ані пацієнт, ані медичний працівник не знали, яке лікування було призначено до завершення випробувань. [28] Лікування тривало 40 тижнів. [28] В інших трьох дослідженнях учасники були випадковим чином розподілені між тими, хто отримував тирзепатид або інший антидіабетичний препарат, і пацієнт і лікар знали, який препарат призначався. [28] Лікування тривало від 40 до 104 тижнів. [28] У кожному дослідженні HbA1c вимірювали від початку дослідження до кінця дослідження та порівнювали між групою тирзепатиду та іншими групами. [28]

Ефективність тирзепатиду для постійного контролю ваги (зменшення та підтримання ваги) у поєднанні зі зниженою калорійністю дієти та підвищеною фізичною активністю була встановлена у двох рандомізованих, подвійних сліпих, плацебо-контрольованих дослідженнях за участю дорослих з ожирінням або з надлишковою вагою та принаймні одним станом, пов'язаним з вагою. [4] У цих дослідженнях вимірювали зниження ваги через 72 тижні загалом 2 519 учасників, які отримували 5 мг, 10 мг або 15 мг тирзепатиду один раз на тиждень, і загалом 958 учасників, які отримували ін’єкції плацебо раз на тиждень. [4] В обох дослідженнях після 72 тижнів лікування учасники, які отримували тирзепатид у всіх трьох дозуваннях, мали статистично значуще зниження маси тіла порівняно з тими, хто отримував плацебо, і більша частка учасників, які отримували тирзепатид, досягла зниження ваги щонайменше на 5% порівняно з тими, хто отримував плацебо. [4]

У серпні 2024 року трирічне дослідження SURMOUNT-1 (176-тижневий період лікування) показало, що тирзепатид знижує ризик розвитку діабету 2 типу на 94% у дорослих із переддіабетом та ожирінням або надмірною вагою.[29]

Мета-аналіз

[ред. | ред. код]

Мета-аналіз 2021 року показав, що протягом одного року клінічного застосування у ефективності зниження рівня глюкози та зниження маси тіла тирзепатид перевершує дулаглутид, семаглутид, деглюдек та інсулін гларгін. [30]

У подвійному сліпому, рандомізованому, контрольованому дослідженні III-й фази, проведеному за підтримки Eli Lilly, за участі дорослих без діабету з індексом маси тіла 30 або більше, або 27 або більше та принаймні одним ускладненням, пов’язаним із вагою, за винятком діабету, пацієнти щотижня підшкірно отримували тирзепатид (5 мг, 10 мг або 15 мг) або плацебо.

Середня відсоткова зміна ваги на 72-му тижні становила -15,0% (95% довірчий інтервал [ДІ], від –15,9 до –14,2) при дозі 5 мг, -9,5% (95% ДІ, від –20,4 до –18,5) при дозі 10 мг і -20,9% (95% ДІ, від -21,8 до -19,9) при дозі 15 мг. Зміна ваги в групі плацебо становила -3,1% (95% ДІ, від -4,3 до -1,9). [31] [32] [33]

Суспільство і культура

[ред. | ред. код]

Правовий статус

[ред. | ред. код]

FDA задовольнило заявку на призначення тирзепатиду для пріоритетного розгляду. [1] У 2022 році FDA схвалила Mounjaro для використання в Сполучених Штатах. [1]

У липні 2022 року Комітет з лікарських засобів для людини Європейського агентства з лікарських засобів прийняв позитивний висновок, рекомендувавши надати дозвіл на продаж лікарського засобу Mounjaro, призначеного для лікування цукрового діабету 2-го типу. [34] Тирзепатид був схвалений для медичного використання в Європейському Союзі у вересні 2022 року. [35]

Торгові марки

[ред. | ред. код]

Тирзепатид — міжнародна непатентована назва (МНН). [36]

Тирзепатид продається під торговими марками Mounjaro і Zepbound.

Список літератури

[ред. | ред. код]
  1. ↑ а б в г д е ж и FDA Approves Novel, Dual-Targeted Treatment for Type 2 Diabetes (Пресреліз). 13 May 2022. Архів оригіналу за 13 May 2022. Процитовано 13 May 2022.
  2. ↑ а б в г д Thomas MK, Nikooienejad A, Bray R, Cui X, Wilson J, Duffin K, Milicevic Z, Haupt A, Robins DA (January 2021). Dual GIP and GLP-1 Receptor Agonist Tirzepatide Improves Beta-cell Function and Insulin Sensitivity in Type 2 Diabetes. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 106 (2): 388—396. doi:10.1210/clinem/dgaa863. PMC 7823251. PMID 33236115.
  3. ↑ Coskun T, Sloop KW, Loghin C, Alsina-Fernandez J, Urva S, Bokvist KB, Cui X, Briere DA, Cabrera O, Roell WC, Kuchibhotla U, Moyers JS, Benson CT, Gimeno RE, D'Alessio DA, Haupt A (December 2018). LY3298176, a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist for the treatment of type 2 diabetes mellitus: From discovery to clinical proof of concept. Molecular Metabolism. 18: 3—14. doi:10.1016/j.molmet.2018.09.009. PMC 6308032. PMID 30473097.
  4. ↑ а б в г д е FDA Approves New Medication for Chronic Weight Management (Пресреліз). 8 November 2023. Архів оригіналу за 8 November 2023. Процитовано 9 November 2023.
  5. ↑ Forzano I, Varzideh F, Avvisato R, Jankauskas SS, Mone P, Santulli G (November 2022). Tirzepatide: A Systematic Update. Int J Mol Sci. 23 (23): 14631. doi:10.3390/ijms232314631. PMC 9741068. PMID 36498958.
  6. ↑ Drug and Health Product Submissions Under Review (SUR): New drug submissions completed. Health Canada. 10 March 2021. Архів оригіналу за 5 January 2023. Процитовано 5 January 2023.
  7. ↑ Advancing Health Through Innovation: New Drug Therapy Approvals 2022. U.S. Food and Drug Administration (FDA). 10 January 2023. Архів оригіналу за 21 January 2023. Процитовано 22 January 2023.
  8. ↑ (Звіт). {{cite report}}: |archive-date= вимагає |archive-url= (довідка); Вказано більш, ніж один |archivedate= та |archive-date= (довідка); Пропущений або порожній |title= (довідка)Обслуговування CS1: Сторінки з параметром url-status, але без параметра archive-url (посилання)
  9. ↑ Kolata, Gina (8 November 2023). F.D.A. Approves New Obesity Drug Tirzepatide That Will Compete With Wegovy. The New York Times. Архів оригіналу за 9 November 2023. Процитовано 9 November 2023.
  10. ↑ MHRA authorises diabetes drug Mounjaro (tirzepatide) for weight management and weight loss (Пресреліз). 8 November 2023. Архів оригіналу за 16 November 2023. Процитовано 17 November 2023.
  11. ↑ Chen, Elaine (1 серпня 2024). Eli Lilly's obesity drug Zepbound shows benefits in heart failure patients. STAT (амер.). Процитовано 1 серпня 2024.
  12. ↑ Eli Lilly's tirzepatide cuts heart failure risks, company says. NBC News (англ.). 1 серпня 2024. Процитовано 1 серпня 2024.
  13. ↑ Lilly's tirzepatide successful in phase 3 study showing benefit in adults with heart failure with preserved ejection fraction and obesity. Eli Lilly and Company. 1 August 2024.
  14. ↑ а б Min T, Bain SC (January 2021). The Role of Tirzepatide, Dual GIP and GLP-1 Receptor Agonist, in the Management of Type 2 Diabetes: The SURPASS Clinical Trials. Diabetes Therapy. 12 (1): 143—157. doi:10.1007/s13300-020-00981-0. PMC 7843845. PMID 33325008.
  15. ↑ Frias JP, Nauck MA, Van J, Kutner ME, Cui X, Benson C, Urva S, Gimeno RE, Milicevic Z, Robins D, Haupt A (November 2018). Efficacy and safety of LY3298176, a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist, in patients with type 2 diabetes: a randomised, placebo-controlled and active comparator-controlled phase 2 trial. The Lancet. 392 (10160): 2180—2193. doi:10.1016/S0140-6736(18)32260-8. PMID 30293770.
  16. ↑ Frias JP, Nauck MA, Van J, Benson C, Bray R, Cui X, Milicevic Z, Urva S, Haupt A, Robins DA (June 2020). Efficacy and tolerability of tirzepatide, a dual glucose-dependent insulinotropic peptide and glucagon-like peptide-1 receptor agonist in patients with type 2 diabetes: A 12-week, randomized, double-blind, placebo-controlled study to evaluate different dose-escalation regimens. Diabetes, Obesity & Metabolism. 22 (6): 938—946. doi:10.1111/dom.13979. PMC 7318331. PMID 31984598.
  17. ↑ Dahl D, Onishi Y, Norwood P, Huh R, Bray R, Patel H, Rodríguez Á (February 2022). Effect of Subcutaneous Tirzepatide vs Placebo Added to Titrated Insulin Glargine on Glycemic Control in Patients With Type 2 Diabetes: The SURPASS-5 Randomized Clinical Trial. JAMA. 327 (6): 534—545. doi:10.1001/jama.2022.0078. PMC 8826179. PMID 35133415.
  18. ↑ а б Ahangarpour M, Kavianinia I, Harris PW, Brimble MA (January 2021). Photo-induced radical thiol-ene chemistry: a versatile toolbox for peptide-based drug design. Chemical Society Reviews. Royal Society of Chemistry. 50 (2): 898—944. doi:10.1039/d0cs00354a. PMID 33404559.
  19. ↑ Tirzepatide significantly reduced A1C and body weight in people with type 2 diabetes in two phase 3 trials from Lilly's SURPASS program (Пресреліз). Eli Lilly and Company. 17 February 2021. Архів оригіналу за 28 October 2021. Процитовано 28 October 2021 — через PR Newswire.
  20. ↑ Lilly : Phase 3 Tirzepatide Results Show Superior A1C And Body Weight Reductions In Type 2 Diabetes. Business Insider. RTTNews. 19 October 2021. Архів оригіналу за 28 October 2021. Процитовано 28 October 2021.
  21. ↑ а б Willard FS, Douros JD, Gabe MB, Showalter AD, Wainscott DB, Suter TM, Capozzi ME, van der Velden WJ, Stutsman C, Cardona GR, Urva S, Emmerson PJ, Holst JJ, D'Alessio DA, Coghlan MP, Rosenkilde MM, Campbell JE, Sloop KW (September 2020). Tirzepatide is an imbalanced and biased dual GIP and GLP-1 receptor agonist. JCI Insight. 5 (17). doi:10.1172/jci.insight.140532. PMC 7526454. PMID 32730231.
  22. ↑ Østergaard S, Paulsson JF, Kofoed J, Zosel F, Olsen J, Jeppesen CB, Spetzler J, Ynddal L, Schleiss LG, Christoffersen BØ, Raun K, Sensfuss U, Nielsen FS, Jørgensen R, Wulff BS (October 2021). The effect of fatty diacid acylation of human PYY3-36 on Y2 receptor potency and half-life in minipigs. Scientific Reports. 11 (1): 21179. Bibcode:2021NatSR..1121179O. doi:10.1038/s41598-021-00654-3. PMC 8551270. PMID 34707178.
  23. ↑ а б [1] 
  24. ↑ Frederick MO, Boyse RA, Braden TM, Calvin JR, Campbell BM, Changi SM, Coffin SR, Condon C, Gowran O, McClary Groh J, Groskreutz SR, Harms ZD, Humenik AA, Kallman NJ, Klitzing ND, Kopach ME, Kretsinger JK, Lambertus GR, Lampert JT, Maguire LM, Moynihan HA, Mullane NS, Murphy JD, O'Mahony ME, Richey RN, Seibert KD, Spencer RD, Strege MA, Tandogan N, Torres FL (2021). Kilogram-Scale GMP Manufacture of Tirzepatide Using a Hybrid SPPS/LPPS Approach with Continuous Manufacturing. Organic Process Research & Development. 25 (7): 1628—1636. doi:10.1021/acs.oprd.1c00108.
  25. ↑ Sagonowsky, Eric (26 October 2021). As Lilly gears up for key 2022 launches, Trulicity, Taltz and more drive solid growth. Fierce Pharma. Архів оригіналу за 14 May 2022. Процитовано 9 April 2022.
  26. ↑ Kellaher, Colin (28 April 2022). Eli Lilly's Tirzepatide Meets Main Endpoints in Phase 3 Obesity Study. MarketWatch. Dow Jones Newswires. Архів оригіналу за 29 April 2022. Процитовано 29 April 2022.
  27. ↑ Frías JP, Davies MJ, Rosenstock J, Pérez Manghi FC, Fernández Landó L, Bergman BK, Liu B, Cui X, Brown K (August 2021). Tirzepatide versus Semaglutide Once Weekly in Patients with Type 2 Diabetes. The New England Journal of Medicine. 385 (6): 503—515. doi:10.1056/NEJMoa2107519. PMID 34170647.
  28. ↑ а б в г д е ж и к л м н Drug Trials Snapshots: Mounjaro. U.S. Food and Drug Administration (FDA). 13 June 2023. Архів оригіналу за 9 November 2023. Процитовано 14 June 2023.
  29. ↑ Tirzepatide reduced the risk of developing type 2 diabetes by 94% in adults with pre-diabetes and obesity or overweight.
  30. ↑ Dutta D, Surana V, Singla R, Aggarwal S, Sharma M (Nov–Dec 2021). Efficacy and safety of novel twincretin tirzepatide a dual GIP and GLP-1 receptor agonist in the management of type-2 diabetes: A Cochrane meta-analysis. Indian Journal of Endocrinology and Metabolism. 25 (6): 475—489. doi:10.4103/ijem.ijem_423_21. PMC 8959203. PMID 35355921.
  31. ↑ Jastreboff AM, Aronne LJ, Ahmad NN, Wharton S, Connery L, Alves B, Kiyosue A, Zhang SY, Liu B, Bunck MC, Stefanski A (4 June 2022). Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity. NEJM. 387 (3): 205—216. doi:10.1056/NEJMoa2206038. PMID 35658024.
  32. ↑ Dee, Jane E. (6 June 2022). More Than 20% Weight Reduction in Individuals With Obesity. Yale Department of Internal Medicine. Архів оригіналу за 10 June 2022. Процитовано 12 June 2022.
  33. ↑ Davis, Nicola (5 June 2022). Diabetes drug leads to notable weight loss in people with obesity – study. The Guardian. Архів оригіналу за 11 June 2022. Процитовано 12 June 2022.
  34. ↑ Mounjaro: Pending EC decision. European Medicines Agency. 22 July 2022. Архів оригіналу за 28 July 2022. Процитовано 30 July 2022.
  35. ↑ Mounjaro Product information. Union Register of medicinal products. Архів оригіналу за 8 February 2023. Процитовано 3 March 2023.
  36. ↑ World Health Organization (2019). International nonproprietary names for pharmaceutical substances (INN): recommended INN: list 81. WHO Drug Information. 33 (1). {{cite journal}}: |hdl-access= вимагає |hdl= (довідка)
Отримано з https://uk.wikipedia.org/wiki/Тирзепатид